Les scientifiques ont généré une carte complète des cibles génétiques régulées par les facteurs de transcription HNF4A et HNF1A dans les cellules bêta pancréatiques humaines et les cellules hépatiques. Publié dans la revue Communications naturellesl'étude a révélé des voies moléculaires communes et spécifiques aux tissus régulées par HNF4A et HNF1A, deux protéines qui possèdent des fonctions importantes régissant le développement et le fonctionnement du pancréas et du foie.
Les scientifiques ont notamment identifié plusieurs nouvelles cibles génétiques dans les cellules bêta pancréatiques, les cellules responsables de la production d'insuline, qui pourraient jouer des rôles jusqu'alors inconnus dans la régulation de la sécrétion d'insuline. En tant que variantes génétiques dans HNF4A et HNF1A sont connus pour provoquer une forme rare de diabète appelée diabète à maturité chez les jeunes (MODY) et influencent également le risque de diabète de type 2, plus courant, ces résultats fournissent des informations précieuses sur les cibles thérapeutiques potentielles du diabète.
L'équipe de recherche, dirigée par le Dr Adrian Teo, chercheur principal principal à l'Institut de biologie moléculaire et cellulaire (IMCB) d'A*STAR, a utilisé la technique de pointe du séquençage par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-Seq) pour cartographier les sites de liaison génomiques de HNF4A. et HNF1A dans des modèles dérivés de cellules souches de cellules pancréatiques et hépatiques humaines, ainsi que dans des îlots humains primaires.
En comparant les profils de liaison entre différents types de cellules, ils ont découvert que, même si ces deux facteurs de transcription régulent certains gènes et processus communs tels que l'organisation du cytosquelette d'actine dans les cellules bêta pancréatiques et les cellules hépatiques, ils présentent également des modèles de liaison spécifiques aux tissus qui correspondent aux différents types de cellules. fonctions de chaque type cellulaire. Par exemple, dans les cellules hépatiques, HNF4A se lie préférentiellement aux gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol et des acides gras.
En zoomant sur les cibles des cellules bêta pancréatiques, les scientifiques ont sélectionné plusieurs gènes de haute confiance directement liés et régulés par HNF4Ay compris HAAO et USH1C, qui n'ont pas encore été caractérisés dans les cellules bêta. Ils ont montré que la perte de HAAO ou USH1C ont conduit à une altération de la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose dans les cellules bêta humaines, indiquant que ces gènes régulent la fonction des cellules bêta.
En utilisant une approche similaire basée sur ChIP-Seq, l'étude a également étudié l'impact moléculaire d'une variante génétique courante chez HNF4A qui est associé au risque de diabète de type 2. Les scientifiques ont découvert que cette variante entraînait une liaison et une activation accrues d’un petit nombre de gènes cibles, ce qui suggère un effet potentiel de gain de fonction au niveau de régions génétiques spécifiques susceptibles d’influencer la prédisposition au diabète.
HNF4A et HNF1A sont des gènes très importants du diabète, connus pour réguler la sécrétion d'insuline, mais leurs cibles restent floues. Nous sommes ravis d'explorer davantage certaines de ces nouvelles cibles ou voies qui pourraient servir de points d'entrée pour le développement de futurs traitements contre le diabète.
Dr Adrian Teo, chercheur principal principal, Institut de biologie moléculaire et cellulaire, A*STAR
« Notre étude fournit à la communauté une ressource complète pour étudier les cibles des gènes HNF4A et HNF1A dans les cellules bêta pancréatiques et les cellules hépatiques. En identifiant les gènes clés régulés par ces deux facteurs de transcription d'une manière spécifique aux tissus, nous avons mis en lumière leurs rôles dans la vie normale. fonction des tissus et comment leur dysfonctionnement peut contribuer au diabète », a déclaré le Dr Natasha Ng, scientifique principale à l'IMCB et premier auteur de l'étude.
L'équipe a ensuite pour objectif d'étendre cette approche de cartographie moléculaire à d'autres régulateurs transcriptionnels associés au diabète et d'exploiter le riche ensemble de données pour découvrir davantage d'informations sur les mécanismes liés à la maladie. Ils prévoient également d'utiliser des outils d'édition du génome pour corriger les variantes spécifiques au patient HNF4A et HNF1A pour sonder directement leurs effets dans des modèles dérivés de cellules souches humaines.
