Une étude dirigée par des scientifiques de NYU Langone Health met en lumière la façon dont le gène du cancer majeur BRCA2 Détermine les cellules cancéreuses qui peuvent être tuées par une classe de médicaments contre le cancer de précision appelées inhibiteurs de PARP.
Récemment publié dans Naturele travail s'appuie sur le fait que lorsque les cellules humaines se divisent et se développent, les dommages à l'ADN se produisent en continu et doivent être rapidement réparés pour prévenir le cancer. BRCA2 est un acteur clé de ce mécanisme – réparation dirigée par l'homologie – mais les changements génétiques, appelés mutations, se produisent et s'accumulent dans les cellules, avec un certain sabotage du rôle de réparation de l'ADN du gène pour créer un risque de cancer.
Les cellules cancéreuses nécessitent également une réparation de l'ADN car leur croissance imprudente provoque une accumulation rapide et mortelle d'erreurs, sauf si elle est contrée. Quand les mutations entravent BRCA2 Fonction, les cellules cancéreuses sont connues pour s'appuyer sur la voie de la polymérase 1 (PARP1) de Poly ADP-ribose (PARP1) pour la réparation de l'ADN de secours et pour poursuivre une croissance anormale. Les inhibiteurs du PARP ont été conçus pour arrêter cela.
La nouvelle étude révèle un rôle inattendu pour BRCA2 Dans le contrôle de l'action de PARP1 aux sites de dommages à l'ADN et explique pourquoi les inhibiteurs de PARP ne sont efficaces que chez certains patients. L'efficacité des inhibiteurs de PARP dans toute cellule cancéreuse, selon les auteurs de l'étude, dépend de la façon dont BRCA2 fonctionne là-bas.
Tandis que le pourcentage de cellules cancéreuses avec fonctionnement BRCA2 est difficile à estimer avec précision, c'est important. En tant que mesure indirecte, des études antérieures ont montré que 15 à 20 pour cent de l'ovaire, 6 à 8% du sein, 8 à 10% de la prostate et 8 à 10% des cas de cancer du pancréas présentent des mutations BCRA2 héréditaires ou celles qui surviennent pour la première fois à mesure que les cellules se multiplient dans les tumeurs.
Ce travail fait partie d'un effort plus important à travers le NYU Langone et le Perlmutter Cancer Center pour relier la découverte moléculaire aux progrès cliniques. Grâce à des collaborations avec des équipes cliniques, nous sommes prêts à traduire des informations sur BRCA-Les voies liées à des diagnostics exploitables et à de nouvelles stratégies de traitement. «
Eli Rothenberg, PhD, auteur de l'étude senior, professeur au Département de biochimie et pharmacologie moléculaire de la NYU Grossman School of Medicine, et directeur de la biophotonique des molécules uniques
Bouclier moléculaire
Alors que de nombreux patients atteints de cancer voient une rémission temporaire avec des inhibiteurs du PARP, les résultats varient considérablement. Comprendre pourquoi et clarifier le BRCA2-PARP1 Interplay, l'équipe de recherche s'est tournée vers des techniques d'imagerie propriétaires développées à NYU Langone.
« Cette constatation n'aurait pas été possible sans les outils d'imagerie spécialisés lancés par le programme de biophotonique à molécules uniques ici », a déclaré le Dr Rothenberg. « Ils nous ont donné une fenêtre moléculaire sur la façon dont BRCA2 Protège les complexes de réparation de l'ADN contre les perturbations des cellules humaines vivantes en temps réel, nous rapprochant de l'élaboration de thérapies contre le cancer véritablement individualisées. «
L'imagerie d'une seule molécule a révélé que BRCA2 Fonctionne comme un bouclier moléculaire, empêchant physiquement PARP1 de rester coincé aux sites de réparation de l'ADN, le mécanisme par lequel les inhibiteurs de PARP ont leur effet. Plus précisément, les chercheurs ont constaté que BRCA2 Assure que RAD51 – une protéine essentielle pour la réparation précise de l'ADN – peut accès à des sites de réparation au lieu de PARP1 et exercer sa fonction. Cela empêche l'accumulation générée par le traitement de ruptures d'ADN nocives dans les cellules cancéreuses qui résistent à l'inhibition du PARP.
En revanche, dans les cellules avec défectueux BRCA2PARP1 est libre de se lier et de persister sur les sites de dommages à l'ADN. Cela bloque l'accès à RAD51 et arrête une bonne réparation, causant des dommages mortels aux cellules cancéreuses – un mécanisme qui explique la plus grande vulnérabilité des cellules tumorales déficientes en BRCA2 aux inhibiteurs de PARP.
« À l'avenir, notre équipe se concentre sur la façon dont ce mécanisme peut être utilisé cliniquement », a déclaré l'auteur de première étude Sudipta Lahiri, PhD, boursier postdoctoral à NYU Langone qui a dirigé le travail expérimental. « La découverte cette variable BRCA2 L'activité dicte l'efficacité des inhibiteurs de PARP indique la nécessité d'un profilage tumoral spécifique au patient et peut informer comment les cliniciens sélectionnent les thérapies. Nous examinons également la structure de BRCA2 Domaines impliqués dans sa capacité à protéger les complexes de réparation de PARP1 dans le but de concevoir des thérapies qui surmontent la résistance. «
Avec le Dr Rothenberg et le Dr Lahiri, les auteurs de l'étude du Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire comprenaient Tony T. Huang, PhD, professeur de biochimie et de pharmacologie moléculaire; George Hamilton, PhD; et MD / doctorant Liana Goehring. Du département de radiologie thérapeutique de la Yale School of Medicine, les co-auteurs comprenaient Gemma Moore et l'auteur co-senor Ryan Jensen, PhD.
L'étude a été soutenue par les subventions des National Institutes of Health GM134947, AI153040, GM139610 et ES031658 et le National Cancer Institute Grants CA247773, CA288368, CA270788 et CA215990. Un soutien supplémentaire a été fourni par la V Foundation, la Gray Foundation, la Laura Chang et Arnold Chavkin Charitable Donation, la Goldberg Family Foundation et une subvention de soutien du Perlmutter Cancer Center.
