Il n’existe actuellement aucun remède contre la polyarthrite rhumatoïde (PR), qui touche 40 000 personnes en Irlande. La maladie coûte environ 20 000 € par patient et par an, avec un coût global pour le système de santé d'environ 544 millions d'euros. Seul 1 patient sur 4 obtient une rémission et une proportion significative de patients ont des réponses sous-optimales ou aucune réponse aux thérapies actuellement disponibles. Comme il est impossible de prédire qui développera une maladie grave et érosive et qui répondra au traitement, une approche par essais et erreurs prévaut, conduisant à des lésions articulaires potentiellement irréversibles avant que le patient n'ait reçu le traitement approprié.
Or, une étude publiée ce matin (jeudi 26ème septembre 2024) par des chercheurs du Trinity College de Dublin et du St Vincent's University Hospital propose une meilleure compréhension du site de l'inflammation dans la PR, ce qui permettra le développement de nouvelles stratégies de traitement ou de biomarqueurs prédictifs qui pourraient soutenir le potentiel d'une approche de « médecine personnalisée » . L'étude est publiée dans la revue Avancées scientifiques.
Ce travail a été dirigé par le professeur Ursula Fearon et le Dr Megan Hanlon du groupe de rhumatologie moléculaire de Trinity, ainsi que par le professeur Douglas Veale de l'hôpital universitaire St Vincent.
L'équipe a effectué une enquête approfondie sur une population spécifique de cellules : « les macrophages » qui résident dans la synoviale des patients atteints de PR, les « individus à risque » de PR et les témoins sains. Les chercheurs ont démontré pour la première fois la présence d'un sous-type dominant de macrophages (CD206+CD163+ exprimant CD40) dans la synoviale enflammée de la PR, qui était associé de manière importante à l'activité de la maladie et à la réponse au traitement.
L'équipe a identifié que ces cellules résident dans l'articulation qui, en bonne santé, jouent un rôle protecteur, mais en cas de maladie – pour des raisons dont nous ne sommes pas sûrs – deviennent pro-inflammatoires et libèrent des protéines appelées cytokines qui induisent une inflammation et ont également la capacité pour activer le type de cellules fibroblastiques invasives qui entraînent la destruction du cartilage et des os.
Les chercheurs ont identifié que le statut pro-inflammatoire de ces macrophages est maintenu par des voies de signalisation et métaboliques spécifiques au sein de l’articulation, dont le ciblage peut induire la résolution de l’inflammation. D'une manière primordiale l'équipe a identifié que ces changements dans l'état des macrophages se sont produits avant l'apparition de la maladie.
Combinés, ces résultats identifient la présence d’une signature cellulaire/génique macrophage pathogène précoce qui façonne l’environnement inflammatoire de l’articulation PR et représente une opportunité unique pour un diagnostic précoce et une intervention thérapeutique.
PRINCIPALES CONSTATATIONS
Chercheurs :
- Identifié un nouveau sous-type de macrophages dans l'articulation et montré qu'il s'agit des macrophages dominants chez les patients atteints de PR active.
- Nous avons découvert que ce sous-type de macrophages est hautement pro-inflammatoire et libère des protéines appelées cytokines qui provoquent une inflammation supplémentaire de l'articulation.
- Identifié que ces cellules ont également la capacité d'activer d'autres types de cellules (les fibroblastes) dans l'articulation qui envahissent et décomposent spécifiquement le cartilage et les os adjacents.
- Identifié que la fréquence de ce type de cellules dans l'articulation au départ prédisait la réponse des patients au traitement et la poussée ultérieure de la maladie.
Aussi:
- En parallèle, les macrophages de la barrière protectrice (CX3CR1+) étaient épuisés dans la PR établie, montrant un changement dans la dominance des macrophages articulaires des macrophages protecteurs aux macrophages pro-inflammatoires.
- Il est important de noter que l'identification d'un sous-type dominant de macrophages (CD206+CD163+ exprimant CD40) suggère que le ciblage de la signalisation CD40 pourrait représenter une nouvelle stratégie pour les patients qui ne répondent actuellement pas au traitement.
- Enfin, et c'est vraiment important, l'équipe a identifié que ces cellules sont présentes et s'activent chez les individus à risque de développer une PR, donc avant l'apparition des signes et symptômes cliniques. L'identification des modèles cellulaires/géniques précoces et des signaux qui transforment la population de macrophages protecteurs en un macrophage pro-inflammatoire dysfonctionnel peut offrir des opportunités de cibler précocement et de rétablir l'homéostasie articulaire chez les patients atteints de PR.
Ursula Fearon, professeur de rhumatologie moléculaire, faculté de médecine, Trinity College Dublin, a déclaré :
« Il s'agit d'une avancée importante dans notre compréhension de ce qui ne va pas aux premiers stades de la maladie dans la PR, ce qui a également un impact sur la progression et la rechute du patient. Nous avons identifié un sous-type dominant de macrophage/une signature génétique associée à la conduite des réponses pro-inflammatoires au début de la maladie et, par conséquent, la reprogrammation des macrophages vers la résolution de l'inflammation a le potentiel d'être ciblée thérapeutiquement.
M. Megan Hanlon, chercheur postdoctoral en rhumatologie moléculaire, Faculté de médecine (au moment de l'étude, et maintenant basé à l'Université Harvard), a déclaré :
« La présence de ces macrophages chez les individus à risque de développer une PR met en évidence la possibilité d'un biomarqueur cellulaire précoce de l'apparition de la maladie, entraînant une intervention thérapeutique précoce.
