Une équipe de chercheurs de l’Université de Californie à Irvine a révélé les premières structures cristallines du domaine de liaison aux récepteurs de la neurotoxine botulique E (BoNT/E) en complexe avec ses récepteurs neuronaux humains, la glycoprotéine de vésicule synaptique 2A (SV2A). Cette structure et d’autres résultats de la nouvelle étude pourraient être exploités pour concevoir de nouvelles variantes BoNT/E avec des spécificités modifiées envers différentes isoformes SV2 pour de nouveaux développements cliniques.
Publié dans Communication Nature, l’étude, intitulée « Base structurelle pour la reconnaissance de la neurotoxine botulique E de la protéine 2 de la vésicule synaptique », révèle une nouvelle structure 3D qui montre comment BoNT/E reconnaît simultanément à la fois des segments protéiques spécifiques et un N-glycane de son récepteur hôte SV2A pour une efficacité liaison et absorption neuronales. Ce mécanisme est distinct de la façon dont BoNT/A (par exemple Botox®) ou BoNT/B (par exemple Myobloc®) reconnaissent leurs récepteurs humains. De plus, les découvertes de l’équipe démontrent comment BoNT/E est capable de détecter des différences subtiles dans les séquences primaires de trois isoformes SV2 étroitement apparentées, ce qui entraîne une sélectivité élevée envers SV2A et SV2B, mais pas SV2C, en tant que ses récepteurs.
Étant donné que BoNT/E et BoNT/A se superposent au SV2 humain en tant que récepteurs pour se faufiler dans les neurones, nous avions l’habitude de croire qu’ils devraient utiliser la même tactique. Étonnamment, notre nouvelle structure cristalline révèle qu’ils exploitent en fait des mécanismes distincts pour reconnaître le SV2 pour l’entrée dans les cellules, ce qui pourrait expliquer en partie les profils pharmacologiques et cliniques uniques de BoNT/E. »
Rongsheng Jin, PhD, professeur au département de physiologie et biophysique de la faculté de médecine de l’UCI
« Les découvertes de notre équipe fournissent également de nouvelles informations sur la façon dont BoNT/E parvient à reconnaître sélectivement SV2A et SV2B sur SV2C en tant que récepteurs, tandis que BoNT/A pourrait utiliser les trois isoformes SV2. Cela suggère que BoNT/E et BoNT/A peuvent cibler différents sous-ensembles. des tissus et des cellules humaines qui expriment différentes quantités de SV2A, 2B et 2C, ce qui peut également contribuer à leurs différentes propriétés biologiques La nouvelle structure 3D rapportée ici peut servir de modèle aux scientifiques sur le terrain pour concevoir de nouvelles variantes de BoNT/E avec des spécificités modifiées envers différentes isoformes de SV2 pour de nouveaux développements cliniques », a déclaré Jin.
La BoNT/E, avec la BoNT/A et la BoNT/B, sont les trois principales causes du botulisme humain. Malgré cela, BoNT/A et BoNT/B sont des médicaments approuvés pour une myriade d’utilisations thérapeutiques et esthétiques, y compris le Botox®Dysport®Xéomin®Jeuveau®Daxxifier® et Myobloc®. En raison de ses profils pharmacologiques et cliniques uniques, la BoNT/E suscite des intérêts thérapeutiques croissants et fait actuellement l’objet d’essais cliniques pour des indications susceptibles de bénéficier du début d’action plus rapide et de la durée plus courte de la BoNT/E.
Actuellement, le marché mondial de plusieurs milliards de dollars de BoNT est presque exclusivement alimenté par des produits basés sur BoNT/A. Outre l’expansion vers le traitement de nouvelles indications à l’aide de BoNT/A, il existe un besoin urgent de développer de nouveaux produits BoNT basés sur d’autres sérotypes de toxines et/ou l’ingénierie des protéines afin d’élargir le paysage thérapeutique. L’UC a déposé un brevet sur l’utilisation des informations structurelles décrites dans cet article et dans d’autres découvertes non publiées pour concevoir BoNT/E pour des applications thérapeutiques et cosmétiques.
Cette recherche a été financée en partie par les instituts nationaux de la santé, le ministère fédéral allemand de l’éducation et de la recherche, le Burroughs Wellcome Fund et le département américain de l’énergie.
