D'une surprise, le travail chez la souris a découvert que le chromosome X dormant chez les femelles peut se réveiller tard dans la vie et activer les gènes qui maintiennent le cerveau en bonne santé.
Les chercheurs de l'UCSF ont peut-être découvert comment le cerveau féminin reste résilient dans le vieillissement, répondant à une question séculaire sur la façon dont la plupart des femmes surmontent les hommes et conservent leurs capacités cognitives plus longtemps.
Les femelles portent deux chromosomes X. L'un d'eux est installé dans un coin de la cellule appelée le corps Barr, où il ne peut pas exprimer beaucoup de gènes, et les scientifiques ont pensé qu'il n'avait rien fait de rien.
Mais l'équipe de l'UCSF a découvert que lorsque des souris féminines atteignaient l'équivalent d'environ 65 années humaines, leur deuxième X « silencieux '' a commencé à exprimer des gènes qui renforcent les connexions du cerveau, augmentant la cognition.
« Dans le vieillissement typique, les femmes ont un cerveau qui semble plus jeune, avec moins de déficits cognitifs par rapport aux hommes », a déclaré Dena Dubal, MD, PhD, professeur de neurologie et la chaise dotée de David A. Coulter dans le vieillissement et les maladies neurodégénératives à l'UCSF.
Elle est l'auteur principal du nouveau journal, qui apparaît le 5 mars Avancées scientifiques. « Ces résultats montrent que le X silencieux chez les femelles réapparaît tard dans la vie, contribuant probablement à ralentir le déclin cognitif. »
Écouter des chuchotements du silencieux x
Pour expliquer si des gènes sur le Silent X pourraient, en fait, être actifs, Dubal a collaboré avec l'expert en génomique Vijay Ramani, PhD, professeur à l'UCSF et enquêteur au Gladstone Institute for Data Science & Biotechnology et Barbara Panning, PhD, professeur de biochimie chez UCSF.
Les scientifiques ont créé des souris hybrides à partir de deux souches différentes de souris de laboratoire et ont conçu le chromosome X d'une souche pour se taire. Puisqu'ils connaissaient le code génétique pour chaque souche, ils pouvaient suivre la source de tous les gènes exprimés à chaque chromosome X.
Ensuite, ils ont mesuré l'expression des gènes dans l'hippocampe – une région du cerveau clé pour l'apprentissage et la mémoire qui se détériore pendant le vieillissement – chez des souris femelles de 20 mois, qui s'apparentent à des humains de 65 ans.
Étonnamment, dans plusieurs types de cellules différents de l'hippocampe, le chromosome X qui était censé se taire a plutôt exprimé environ 20 gènes. Beaucoup d'entre eux jouent un rôle dans le développement du cerveau, ainsi que la déficience intellectuelle.
« Le vieillissement avait réveillé le X endormi », a déclaré Dubal.
« Nous avons immédiatement pensé que cela pourrait expliquer comment les cerveaux des femmes restent résilients dans le vieillissement typique, car les hommes n'auraient pas ce X supplémentaire », a déclaré Margaret Gadek, étudiante diplômée du programme de doctorat MD à l'UCSF et premier auteur du journal.
Un X pas si silencieux conduit à un facteur de restauration cérébrale
L'un des 22 gènes qui s'étaient «échappés» au silence sur le chromosome X, PLP1, se sont démarqués aux chercheurs. PLP1 aide à construire l'isolation neuronale, ou myéline, qui entoure les fils du cerveau, afin qu'ils puissent transmettre leurs signaux.
Les vieilles souris femelles avaient plus de PLP1 dans l'hippocampe que les vieilles souris mâles, suggérant que le PLP1 supplémentaire du deuxième chromosome X avait fait une différence.
Pour tester si PLP1 pouvait expliquer la résilience du cerveau féminin, l'équipe a exprimé artificiellement PLP1 dans l'hippocampe des souris anciennes et masculines. Le PLP1 supplémentaire a fourni une augmentation du cerveau dans les deux sexes, et ces souris ont mieux fait des tests d'apprentissage et de mémoire.
Dubal et ses collègues examinent maintenant si le deuxième X peut également être actif chez les femmes plus âgées. Ils ont des raisons de croire que cela pourrait: une analyse des tissus cérébraux donnés des hommes et des femmes plus âgés, facilités par Katilin Casaletto, professeur de neurologie au centre de mémoire et de vieillissement de l'UCSF, a constaté que seules les femmes avaient une PLP1 élevée.
La cognition est l'un de nos plus grands problèmes biomédicaux, mais les choses changent dans le cerveau vieillissant, et le chromosome X peut clairement nous apprendre ce qui est possible. Y a-t-il des interventions qui peuvent amplifier des gènes comme PLP1 du chromosome X pour ralentir le déclin – pour les femmes et les hommes – à mesure que nous vieillissons? »
Dena Dubal, MD, PhD, professeur de neurologie et chaise David A. Coulter en vieillissement et maladie neurodégénérative à l'UCSF
