Depuis plus de trois décennies, les scientifiques courent pour arrêter la maladie d'Alzheimer en éliminant les plaques bêta amyloïdes – des touffes collantes de protéines toxiques qui s'accumulent dans le cerveau. Maintenant, une nouvelle étude de médecine du Nord-Ouest suggère une alternative prometteuse: améliorer les propres cellules immunitaires du cerveau pour éliminer ces plaques plus efficacement.
Les résultats pourraient remodeler l'avenir des traitements d'Alzheimer, passant l'attention de la simple élimination des plaques pour exploiter les défenses naturelles du cerveau.
Des tentatives antérieures de vaccin contre la maladie d'Alzheimer ont échoué lorsque la réponse du système immunitaire a provoqué un gonflement dangereux du cerveau. Même les traitements d'anticorps approuvés par la FDA d'aujourd'hui restent controversés, n'offrant que des avantages modestes avec des effets secondaires potentiels et des points à prix élevé.
Je pense que tout le monde convient que, bien que ces médicaments deviennent plus efficaces, ils ne guérissent finalement pas les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Ces médicaments stimulent les cellules immunitaires du cerveau pour éliminer la bêta amyloïde, mais nous pensons que les données de notre publication peuvent être utilisées pour rendre ces médicaments encore mieux. «
David Gate, auteur correspondant, Professeur adjoint de neurologie à la Northwestern University Feinberg School of Medicine et directeur du Abrams Research Center on Neurogenomics
Le document sera publié le 6 mars en médecine de la nature.
L'étude est la première à utiliser une technique de pointe appelée transcriptomique spatiale sur les cerveaux cliniques humains atteints de la maladie d'Alzheimer. La technique permet aux scientifiques de localiser l'emplacement spatial spécifique de l'activité des gènes à l'intérieur d'un échantillon de tissu.
En analysant les tissus cérébraux donnés de personnes décédées atteintes de la maladie d'Alzheimer qui ont reçu une immunisation amyloïde-bêta et la comparer à ceux qui ne l'ont pas fait, les scientifiques ont découvert que lorsque ces traitements fonctionnent, les cellules immunitaires du cerveau (appelées microglies) ne sont pas seulement effacées des plaques – elles aident également à restaurer un environnement cérébral plus sain.
Mais toutes les microglies ne sont pas créées égales. Certains sont assez efficaces pour éliminer les plaques, tandis que d'autres ont du mal, a révélé que l'étude. De plus, les microglies dans les cerveaux traités adoptent des états distincts en fonction de la région du cerveau et du type d'immunisation. Enfin, certains gènes, comme Trem2 et Apoesont plus actifs dans la microglie en réponse au traitement, aidant ces cellules à éliminer les plaques bêta amyloïdes, selon les résultats.
« Une question de longue date dans le domaine de la thérapeutique d'Alzheimer est que si nous amadons ces cellules immunitaires pour éliminer l'amyloïde, sont-ils toujours dans ce mode d'élimination amyloïde? » Dit Gate. « La réponse que nous avons trouvée est non, ils peuvent retirer l'amyloïde et ensuite redevenir bons et semblent réellement aider le cerveau à guérir. »
Empêcher les «dominos» d'Alzheimer de tomber
L'hypothèse de la cascade amyloïde, la théorie dominante du développement de la maladie d'Alzheimer, peut être comparée à une rangée de dominos. Si les plaques amyloïdes peuvent être éliminées du cerveau avant de déclencher la formation de la pathologie tau – le principal moteur du déclin cognitif chez les patients d'Alzheimer – la cascade est interrompue avant de pouvoir commencer, évitant d'autres dommages.
« L'idée est que chez les personnes qui ont déjà la maladie d'Alzheimer, oui, vous pouvez peut-être retirer l'amyloïde, mais si la propagation du tau a été mise en mouvement, vous combattez une bataille difficile », a déclaré Gate. « Mais peut-être que si vous traitez les gens si tôt qu'ils n'ont pas encore de pathologie tau, vous pouvez empêcher l'effet Domino de se produire. Notre étude est la première à identifier les mécanismes de la microglie, les cellules immunitaires du cerveau, qui aident à limiter la propagation de l'amyloïde dans certaines régions du cerveau après un traitement avec des médicaments à cible amyloïde.
« Si nous pouvons définir les mécanismes associés à la clairance de la pathologie, et nous pouvons trouver la composition génétique des cellules immunitaires associées à des personnes qui répondent vraiment bien au médicament, alors peut-être qu'un jour nous pouvons contourner l'ensemble du processus médicamenteux et cibler simplement ces cellules spécifiques », a déclaré Gate.
Actuellement, il n'y a pas de moyen de cibler ces cellules immunitaires, a déclaré Gate, mais les méthodes de ciblage des cellules dans le cerveau s'améliorent d'année en année.
Comment l'étude a été menée
L'étude comprenait six cerveaux témoins qui n'avaient pas de maladie neurologique; six cerveaux atteints de la maladie d'Alzheimer qui n'avaient été traités avec aucun médicament à la vaccination; et 13 cerveaux qui avaient été vaccinés avec une version bêta amyloïde. Sur ces 13, sept avaient des niveaux élevés de clairance amyloïde-plaque dans le cerveau tandis que les six autres avaient des quantités limitées de clairance.
Les scientifiques ont ensuite comparé les cellules immunitaires du cerveau entre ces deux groupes.
« Notre étude est très nouvelle car nous avons eu la rare opportunité d'analyser l'une des plus grandes cohortes cérébrales post mortem de patients d'Alzheimer traités avec des médicaments ciblant amyloïdes – similaires à ceux maintenant approuvés par la FDA pour la maladie d'Alzheimer », a déclaré l'auteur principal Lynn Van Olst.
« Cela nous a permis d'étudier les mécanismes cérébraux qui déterminent pourquoi certaines personnes réagissent bien à ces traitements et ont réussi à éliminer l'amyloïde toxique, tandis que d'autres ne le font pas. Nous avons constaté que les cellules immunitaires cérébrales jouent un rôle crucial dans ce processus et identifié les facteurs génétiques moléculaires qui stimulent ces différences. »
Le financement de l'étude a été fourni par les National Institutes of Health National Institutes of Aging R01 Grant AG078713, BrightFocus Foundation A2023003S, Alzheimer's Association 23AARG-1026607, Alzheimer Nederland Impulssubsidie Grant We.06-2023-03 et Alzhemer Nederland Probord we.03-23-03.
