Une nouvelle étude suggère que l'infection par le SRAS-CoV-2 pourrait être liée à l'apparition du diabète, via l'infection des cellules bêta des îlots pancréatiques, qui produisent de l'insuline. Cela pourrait expliquer pourquoi des taux de glucose élevés sont plus fréquents dans le COVID-19 aigu, même chez des personnes qui n'étaient pas connues pour être diabétiques dans le passé. L'étude a été publiée sur le serveur de pré-impression medRxiv * en juillet 2020.
Analyse par double immunofluorescence ACE2 et insuline dans des cellules cultivées EndoC-βH1. Le contrôle d'anticorps primaire d'isotype négatif (par rapport à l'anticorps primaire ACE2) est présenté dans le panneau-a. L'insuline (rouge) et l'ACE2 (vert) sont signalés dans le panneau-b et -c, tandis que le recouvrement est indiqué dans le panneau-d. Les images agrandies sont rapportées de panel-e à -h. Barre d'échelle dans le panneau -h = 15 µm
Sommaire
Tropisme viral et récepteurs tissulaires
Les virus attaquent des tissus hôtes spécifiques en raison de la présence de récepteurs viraux sur les cellules de ces tissus. Le virus SRAS-CoV-2, qui provoque une maladie pneumonique grave et la mort dans une minorité significative de cas, est connu pour se lier via sa glycoprotéine de pointe d'enveloppe au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) 2 sur la cellule hôte humaine. Cette interaction est donc essentielle pour l'entrée, la réplication et la propagation du virus.
Alors que le virus attaque principalement l'épithélium des voies respiratoires et les cellules alvéolaires, d'autres tissus montrent également une expression d'ACE2. Des recherches antérieures montrent que la gravité de la maladie augmente avec l'âge et chez les patients qui ont déjà une maladie cardiovasculaire, des maladies pulmonaires telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive ou le diabète, qui peuvent accompagner l'une ou l'autre des deux autres conditions. Les enquêteurs ont noté une relation bidirectionnelle entre le COVID-19 et le diabète.
Glycémie et COVID-19 sévère
Auparavant, il a été démontré qu'un mauvais contrôle de la glycémie augmente le risque de COVID-19 sévère. Une glycémie élevée, souvent observée dans le diabète, associée à une baisse du contrôle glycémique avec l'apparition de l'infection, entraîne un niveau plus élevé d'inflammation, une altération de la fonction de coagulation et des difficultés respiratoires. Dans l'ensemble, cela aggrave le pronostic.
Cependant, les patients admis avec une infection ont souvent une glycémie élevée à l'admission, qu'ils soient déjà diabétiques ou non. Cela reflète les découvertes antérieures de l'épidémie de SRAS en 2003 et indique un lien possible entre l'infection et le diabète d'apparition récente.
L'étude: expression ACE2 dans le pancréas humain
La présente étude visait à étudier l'expression de l'ACE2 dans les cellules pancréatiques humaines, d'individus non diabétiques, ainsi que dans un type de cellules produisant de l'insuline, l'EndoC-βH1. Ils ont trouvé trois types de cellules qui expriment ce récepteur. L'un est les cellules endothéliales ou péricytes que l'on trouve dans des lobules spécifiques du pancréas, mais pas tous.
Cette découverte est significative car elle confirme la survenue d'une fuite vasculaire et d'une inflammation endothéliale dans plusieurs organes infectés par le virus. Cela favorise la propagation d'une inflammation précoce localisée à un organe et entraîne ensuite l'aggravation des réponses immunitaires.
L'étude soutient la possibilité de dommages locaux aux vaisseaux sanguins ainsi qu'une inflammation résultant de l'infection virale de cellules péricytiques ou endothéliales exprimant ACE2.
Quelques cellules positives ACE2 ont été trouvées dans les canaux pancréatiques.
Expression ACE2 dans les cellules β
Les îlots pancréatiques étaient également colorés positifs et un sous-ensemble de cellules d'îlots était localisé dans le parenchyme. En utilisant l'immunofluorescence, ils ont constaté que les récepteurs étaient préférentiellement localisés sur les cellules β sécrétant de l'insuline. La coloration des cellules ß a été observée uniformément dans tous les échantillons pancréatiques provenant du même individu et de cas différents.
La transcription de l'ARNm d'ACE2 a également été trouvée dans les îlots pancréatiques humains dans le même sous-ensemble de cellules β. Cela confirme la présence de la protéine dans les cellules β. En bref, la présente étude indique la présence du récepteur dans les cellules β, ce qui les rend sensibles à l'infection. Cela concorde avec les rapports récents d'infection in vitro de cellules d'îlots pancréatiques humaines par le virus.
ACE2 trouvé dans des emplacements subcellulaires
Les chercheurs ont découvert que la coloration ACE2 était dans les compartiments subcellulaires. Les explications possibles de ceci incluent le mouvement de ACE2 vers l'intérieur des cellules via des endosomes ou des lysosomes après activation; des granules d'insuline portant les molécules ACE2 vers la membrane cellulaire; ou la détection d'ACE2 soluble après la sécrétion, après la libération médiée par la protéase à partir du support.
Cela permettrait la présence d'ACE2 dans différents compartiments de la cellule, d'autant plus que le virus lui-même pénètre dans les cellules hôtes via des endosomes ou des lysosomes.
Niveau ACE2 plus élevé en présence d'inflammation
Les chercheurs ont découvert que dans des conditions de stress, telles que des paramètres métaboliques anormaux ou une inflammation, l'expression de l'ACE2 était altérée.
Bien que l'exposition à certains acides gras toxiques n'ait pas produit de changement significatif, les cellules β exposées à un mélange de cytokines trouvées chez les diabétiques, y compris l'IL-1β-IFNγ et le TNFα, ont montré une augmentation des taux d'ACE2.
L'ARNm ACE2 a été augmenté plus de 12 fois en présence de stress par rapport aux témoins. L'augmentation de l'expression d'ACE2 a été confirmée en utilisant plusieurs méthodes pour mesurer la teneur en protéine ACE2 et les données de séquençage de l'ARN.
Lorsque IL-1ß + IFNy ou avec IFNa a été ajouté à la culture cellulaire de cellules EndoC-ßH1, l'ARNm ACE2 a augmenté de 25 et 55 fois, respectivement. Les îlots pancréatiques humains ont également montré le même schéma d'expression, mais à un dixième de l'augmentation. Dans l'ensemble, les chercheurs ont constaté que l'ACE2 est régulée à la hausse lorsque des cellules EndoC-βH1 ou des îlots pancréatiques humains sont exposés à l'une de ces cytokines.
Implications
Chez le patient prédiabétique, le niveau élevé de demande métabolique et l'augmentation du niveau d'inflammation peuvent entraîner une augmentation du niveau d'expression d'ACE2 dans les cellules β. Cela permet une infection par le virus, ce qui augmente le quantum et la vitesse de perte des cellules β. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour savoir si le virus cible ces cellules et si cela peut conduire à un diabète auto-immun à l'avenir.
L'étude montre qu'un ensemble de cellules β dans le pancréas humain exprime ACE2 et sont donc vulnérables à l'infection par le SRAS-CoV-2. En général, lorsque ces cellules et les cellules des îlots pancréatiques humains sont exposées à des cytokines libérées au cours de l'inflammation, l'expression d'ACE2 est améliorée.
Nos données suggèrent qu'il peut y avoir un lien potentiel entre l'infection par le SRAS-CoV-2 et le diabète d'apparition récente, qui mérite une enquête plus approfondie basée sur un suivi à long terme des patients guéris de la maladie Covid-19.«
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
