Dans une étude récente publiée dans Rapports EMBOles chercheurs ont observé que l’activation des éléments transposables (ET) est altérée lors d’une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
Arrière plan
Les coronavirus provoquent généralement des maladies bénignes des voies respiratoires ; cependant, le SRAS-CoV-2, l’agent causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), pourrait entraîner une tempête de cytokines, entraînant un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Le SRAS-CoV-2, contrairement à d’autres virus, est efficace pour échapper aux réponses innées précoces telles que les interférons (IFN). Les ET sont abondants dans les génomes des mammifères et contiennent de nombreux éléments régulateurs. Dernièrement, les TE ont stimulé les réponses antivirales via cis ou trans mécanismes.
L’étude et les conclusions
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné les changements dans l’expression des TE lors de l’infection par le SRAS-CoV-2 dans des modèles cellulaires. Tout d’abord, ils ont analysé des ensembles de données publiés sur des cellules épithéliales bronchiques humaines normales (NHBE) infectées par le SRAS-CoV-2 ou le virus de la grippe A (IAV). L’infection par l’IAV, mais pas le SRAS-CoV-2, a provoqué une expression accrue des sous-familles TE dans toutes les familles TE.
De même, le traitement à l’IFN-β a également induit l’expression de TE, car de nombreux TE contiennent des séquences sensibles à l’IFN qui sont régulées positivement après l’induction des IFN. Cela a conduit à une hypothèse selon laquelle le SRAS-CoV-2 pourrait échapper à la réponse TE robuste. À cette fin, l’analyse des données a été élargie pour inclure davantage de types de cellules et d’autres virus. Les cellules comprenaient des lignées de cellules cancéreuses (Calu3 et A549) et des cellules épithéliales alvéolaires dérivées de cellules souches pluripotentes induites de type 2 (iAT2), entre autres.
Ils ont noté que dans l’infection par le SRAS-CoV-2, la force de la réponse TE était proportionnelle à la charge virale. De plus, la précision de prédiction de la réponse TE s’est améliorée lorsque les niveaux basaux de TE ont été incorporés dans le modèle. Les cellules A549 ont monté une réponse TE plus robuste que les cellules NHBE, malgré de faibles charges virales dans les deux cas.
En effet, les cellules primaires (NHBE) ont une réponse TE basale plus élevée que les lignées cellulaires transformées (A549 ou Calu3). De même, à des charges virales plus élevées, les cellules A549 exprimant l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) avaient des réponses TE plus fortes que les cellules iAT2 (primaires). Par conséquent, la charge virale n’était pas le seul facteur de régulation positive des TE, mais l’identité des cellules et du virus a influencé l’expression des TE.
Ensuite, les chercheurs ont évalué l’association entre les IFN et l’expression de TE lors de l’infection par le SRAS-CoV-2, étant donné que l’expression d’IFN avait été précédemment liée à l’expression de TE. Ils ont trouvé un nombre significativement plus élevé de gènes IFN régulés positivement dans les lignées cellulaires cancéreuses que dans les cellules primaires un jour après l’infection (dpi) par le SRAS-CoV-2.
Les cellules iAT2 infectées par le SRAS-CoV-2 avaient une réponse TE plus douce que les cellules NHBE à 1 dpi ; cependant, la réponse IFN était plus faible dans ces cellules que dans les cellules NHBE. Néanmoins, la réponse TE a légèrement augmenté de 4 dpi avec une réponse IFN significative, suggérant que la réponse TE a précédé la réponse IFN retardée. De plus, ils ont découvert que les gènes adjacents aux ET régulés positivement étaient généralement plus susceptibles d’être régulés positivement.
Notamment, cet effet était plus substantiel pour les gènes IFN jouxtant les TE, ce qui suggère que les TE adjacents induisent des IFN pendant l’infection par le SRAS-CoV-2. Cela signifiait que les ET induits pendant l’infection pouvaient agir comme cis-amplificateurs de régulation. En outre, ils ont étudié si l’induction d’IFN pendant l’infection par le SRAS-CoV-2 résultait d’ET agissant dans cis ou trans. Environ 60 % des gènes liés à l’IFN régulés positivement étaient proches des TE régulés positivement pendant l’infection par l’IAV.
En revanche, 10% à 20% des gènes liés à l’IFN étaient des ET à régulation positive à proximité pendant l’infection par le SRAS-CoV-2. Bien que les TE aient induit des gènes IFN voisins pendant l’infection par le SRAS-CoV-2, la réponse IFN ne s’est pas produite en raison de l’action des TE dans cis. Dans l’ensemble, cela signifiait que l’induction/régulation positive de TE en réponse à l’IAV précédait et contribuait à l’expression des gènes associés à l’IFN. Cependant, le SRAS-CoV-2 n’a pas réussi à réguler positivement les TE cooptés pour l’activation immunitaire.
De plus, les auteurs ont étudié la signature épigénétique des TE induits par le SRAS-CoV-2 avant l’infection. Les TE régulés positivement dans les cellules A549 ont été enrichis pour les marques d’histones actives, certaines étant marquées par H3K36me3 ou une combinaison de H3K4me3, H3K27ac, H3K9ac et H3K79me2. Les éléments nucléaires intercalés courts (SINE) ont été particulièrement enrichis pour les marques actives.
En revanche, les éléments nucléaires intercalés depuis longtemps (LINE) étaient fortement enrichis pour les marques répressives H3K9me3 et actives H3K36me3. Curieusement, tous les TE induits par le SRAS-CoV-2 étaient dépourvus de la marque H3K27me3, ce qui n’était pas le cas pour les TE induits par l’IAV. En revanche, les TE induits par l’IAV adjacents aux gènes IFN étaient fortement enrichis en H3K27me3. Cela a suggéré que l’échec de l’activation de l’IFN par les TE pendant la réponse du SRAS-CoV-2 était le résultat de la non-évacuation de H3K27me3 des TE à proximité des gènes IFN.
conclusion
Les auteurs ont proposé que l’expression basale élevée des TE désensibilise la réponse TE induite par le SRAS-CoV-2. En conséquence, l’activation de TE induite par le SRAS-CoV-2 était associée à des niveaux basaux de TE (avec des niveaux basaux inférieurs ayant des réponses cellulaires plus fortes). La réponse d’activation de TE dans les cellules plus âgées (avec un TE basal élevé, donc, TE-désensibilisé) serait plus douce, conduisant à une réponse IFN moins efficace.
En résumé, l’étude a révélé que le SRAS-CoV-2, contrairement à l’IAV, ne régule pas à la hausse les ET dans les cellules épithéliales pulmonaires normales. Cela signifiait que la faible activation des TE entraînait une réponse IFN moins efficace qui répond généralement aux TE par une boucle de rétroaction positive.
