Environ 10 à 15 % des grossesses échouent une fois la conception reconnue, ce qui représente 23 millions de pertes par an. Les anomalies chromosomiques sont à l’origine de nombreuses pertes embryonnaires et fœtales, mais leur fréquence exacte et leur localisation dans l’embryon ou le placenta restent floues. Une nouvelle étude publiée dans Médecine naturelle rend compte d’une analyse chromosomique de plus de 1 700 fausses couches précoces spontanées.
Arrière-plan
La période de perte de grossesse la plus courante se situe avant la neuvième semaine, bien que de nombreuses pertes puissent survenir plus tôt et passer inaperçues. Alors qu’environ 11 % des femmes font au moins une fausse couche, la proportion diminue avec deux ou trois, à 2 % et < 0,7. respectivement.
Avec l’âge des parents, il devient plus probable qu’un ou les deux parents soient stériles, tandis que les mères plus âgées ont un risque plus élevé d’aneuploïdie. De plus, l’aneuploïdie se produit à un rythme élevé à deux étapes du processus de reproduction.
La première a lieu à la méiose, précédant la maturation finale de l’ovocyte si les chromosomes ne parviennent pas à se séparer après la réplication. La seconde a lieu lors du clivage initial du zygote et du début de l’embryon avant l’implantation en raison du taux élevé de réplication de l’ADN.
Des recherches antérieures ont montré que le taux élevé d’instabilité chromosomique (CIN) chez les premiers embryons ne se reflète pas dans les échantillons prélevés à la naissance, ce qui indique que la plupart de ces embryons sont naturellement éliminés par un échec d’implantation et des pertes de grossesse précoces. La CIN provoque un mosaïcisme embryonnaire, mais les cellules dotées d’un génome aneuploïde peuvent être perdues de manière sélective avant l’implantation.
De multiples mécanismes ont été proposés pour cela, notamment la restauration de la trisomie ou de la monosomie en euploïdie ou par fragmentation cellulaire avec extrusion de blastomères anormaux au cours du développement du blastocyste. Une autre voie possible consiste à limiter les cellules anormales ou les mécanismes de sauvetage à une région particulière dans l’espace et/ou le temps, ce qui explique le mosaïcisme placentaire confiné (CPM).
Il est important de noter que le CPM est la principale raison des faux positifs lors des tests prénatals non invasifs (NIPT) et favorise ainsi les tests fœtaux invasifs inutiles sur un fœtus normal. C’est le cas de plus de sept variations importantes du nombre de copies (CNV) non héréditaires sur dix qui sont localisées dans le placenta.
Alors que le nombre et le type d’anomalies génotypiques dans les pertes de grossesse en milieu et en fin de grossesse ont été décrits, ainsi que chez les fœtus avortés par choix parental en raison d’anomalies phénotypiques, la présente étude se concentre sur les fausses couches du premier trimestre.
Qu’a montré l’étude ?
Sur plus de 1 700 grossesses ayant fait l’objet d’une fausse couche, la moitié des embryons ou produits de conception avortés (POC) présentaient des caryotypes normaux. Le groupe présentant des anomalies chromosomiques était plus âgé, avec un âge maternel moyen de 29 ans contre 28 ans pour le groupe à caryotype normal et un âge paternel moyen de 31 ans contre 30 ans. Le risque de telles anomalies augmentait indépendamment avec l’âge maternel et paternel.
Une analyse plus approfondie du sous-ensemble de 94 génomes avec des caryotypes parentaux et POC normaux a été réalisée à l’aide de techniques de génotypage basées sur l’identification de polymorphismes mononucléotidiques (SNP) à l’échelle du génome. Le mésoderme extra-embryonnaire et les villosités choriales, représentant respectivement les tissus embryonnaires et trophoblastiques, ont été étudiés.
À l’aide d’une méthode appelée « haplarithmèse du génome », des haplaritmes ont été produits à partir des données globales du génotype de l’ADN. Cela a permis aux scientifiques d’identifier l’apparition d’erreurs méiotiques, puis de méiose I et de méiose II, respectivement.
Dans ce sous-ensemble, plus d’un tiers (35 %) présentaient des anomalies chromosomiques malgré un caryotype normal. Si les caryotypes étaient également inclus, cela indiquerait que près de 68 % de l’échantillon total présentait des aberrations génomiques. Cela dépasse les taux rapportés précédemment en utilisant d’autres critères pour les anomalies chromosomiques.
Les anomalies génomiques observées dans les pertes de grossesse sporadiques et récurrentes étaient différentes, avec des aberrations du nombre de copies plus élevées par POC et plus d’anomalies numériques pour les pertes récurrentes par rapport à moins d’anomalies du nombre de copies et plus d’anomalies segmentaires pour les pertes sporadiques, respectivement.
Les chromosomes 7 et 16 ont été les plus fortement touchés, corroborant des études antérieures, 80 % des aberrations étant d’origine maternelle. Le chromosome 7 présentait des erreurs mitotiques dans 5 échantillons sur 6, mais des aberrations méiotiques se sont produites avec le chromosome 16. La trisomie 16 est rarement détectée par le NIPT à 11-12 semaines, par rapport aux tests génétiques préimplantatoires (PGT) sur des embryons très précoces ; la trisomie 16 peut réduire les chances de survie.
Dans les gestations viables, c’est-à-dire les grossesses qui se terminent par une naissance vivante, le mosaïcisme (apparition de cellules normales et anormales dans le même organisme) se rencontre généralement uniquement dans les villosités choriales, principalement sous forme de mosaïcisme placentaire confiné. En revanche, l’échantillon actuel a montré un taux plus élevé de mosaïcisme (58 %), principalement autosomique, dans le mésoderme extraembryonnaire, contre 33 % dans les villosités choriales.
Quelles sont les implications ?
L’étude souligne la nécessité d’un génotypage complet plutôt que d’un simple caryotypage en cas de fausse couche précoce pour comprendre comment de telles fausses couches se produisent et les approches de gestion possibles. Avec l’haplarithmie génomique, utilisant à la fois des tissus embryonnaires et trophoblastiques, la présente étude présentait un rendement nettement plus élevé (67 %) d’aberrations génomiques, par rapport à un rendement combiné de 54 % dans de récentes grandes études sur des fœtus présentant des anomalies chromosomiques.
Ceci n’a été égalé que par une étude récente utilisant des matrices SNP haute densité. « Ainsi, l’haplarithmie donne un rendement supérieur au caryotypage ou à l’approche standard par puces à ADN..»
Non seulement il évite les aberrations manquées dues à l’utilisation de tissus POC uniques, mais il ne nécessite pas de culture cellulaire, avec des taux d’échec élevés pouvant atteindre 42 %, selon les laboratoires. Troisièmement, il peut identifier le parent et la phase de réplication de l’ADN (méiose ou mitose) au cours de laquelle l’aberration apparaît et détecter la contamination par les cellules maternelles, contrairement aux méthodes conventionnelles utilisées en routine.
« Il existe un besoin émergent d’études cliniques prospectives comparant l’haplarithmie génomique aux méthodes conventionnelles pour évaluer sa mise en œuvre clinique et son rapport coût-efficacité dans la gestion des fausses couches..»
La deuxième implication de ces découvertes est que des aberrations génomiques semblent émerger dans la masse cellulaire interne avant l’implantation et prédisposer aux fausses couches, persistant dans le mésoderme extra-embryonnaire sinon dans les villosités choriales. Les cellules anormales sont mieux tolérées dans le placenta que dans les tissus fœtaux, comme l’indiquent les taux constamment faibles de mosaïcisme fœtal observés lors du NIPT.
Cela a des implications pour les techniques de procréation assistée (ART), dans lesquelles les embryons fécondés sont transférés après le NIPT. L’interprétation du NIPT devient plus difficile puisque le mosaïcisme a actuellement un impact sur les chances de transfert d’embryons. Cependant, plusieurs études indiquent que la plupart des mosaïcismes observés dans les POC disparaissent ou ne sont pas détectés à mesure que la gestation avance.
Cela souligne la nécessité d’une détection plus précise de l’origine des anomalies génomiques afin d’exclure les anomalies fœtales, évitant ainsi la nécessité de tests fœtaux invasifs. Les erreurs mitotiques sont susceptibles d’être limitées au CPM sans affecter la viabilité gestationnelle, contrairement aux erreurs méiotiques. L’ADN acellulaire peut aider à détecter la présence de mosaïcisme dans les tissus fœtaux et placentaires.
