Aux facteurs de risque connus des maladies cardiovasculaires (hypertension artérielle, taux de cholestérol élevé, diabète, surpoids et obésité, tabagisme et inactivité physique), il faut ajouter un nouveau facteur : l'hématopoïèse clonale. Cette pathologie est déclenchée par des mutations acquises dans les cellules souches sanguines et était déjà connue pour être associée à un risque cardiovasculaire élevé. Cependant, jusqu'à présent, on ne savait pas si l'hématopoïèse clonale était une cause ou une conséquence des maladies cardiovasculaires. Une nouvelle étude publiée dans Médecine naturelle et menée par des chercheurs du Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) résout ce débat crucial en établissant l'hématopoïèse clonale comme un nouveau facteur de risque d'athérosclérose – la formation de lésions dans la paroi artérielle qui sous-tend la plupart des troubles cardiovasculaires. Dans une deuxième étude, publiée dans la revue Journal Européen du Cœurles scientifiques du CNIC proposent l'ancien médicament colchicine comme élément central des stratégies personnalisées pour atténuer les effets de l'hématopoïèse clonale associée aux mutations acquises dans le TET2 gène. Les résultats de ces études importantes seront présentés aujourd'hui lors de la réunion de la Société européenne de cardiologie à Londres, au Royaume-Uni.
Mutations acquises dans les lignées de cellules sanguines : une nouvelle cause d'athérosclérose
Un adulte produit des centaines de milliers de cellules sanguines chaque jour. Ce rythme élevé de division cellulaire entraîne inévitablement l'accumulation de mutations de l'ADN dans les cellules en division. Ces mutations sont appelées mutations somatiques et sont acquises et non héréditaires. « Bien que la plupart des mutations somatiques soient inoffensives, certaines confèrent aux cellules affectées un avantage compétitif qui leur permet de se développer et de s'accumuler progressivement, générant des populations clonales de cellules sanguines mutées, un phénomène connu sous le nom d'hématopoïèse clonale », explique José Javier Fuster, qui a dirigé le projet Médecine naturelle étude pour laquelle elle a reçu le soutien de la Fondation « la Caixa ».
Ces mutations avaient déjà été proposées comme un facteur de risque possible de maladies cardiovasculaires, mais la nature exacte de la relation n'était pas claire. Comme l'explique le Dr José Javier Fuster, coordinateur du programme « Nouveaux mécanismes de l'athérosclérose » du CNIC, « certaines études antérieures suggéraient que les mutations somatiques liées à l'hématopoïèse clonale contribuent directement aux maladies cardiovasculaires et accélèrent ainsi le développement de l'athérosclérose. D'autres, en revanche, ont suggéré que c'est l'athérosclérose qui provoque l'hématopoïèse clonale en augmentant la prolifération des cellules souches sanguines et en générant ainsi une proportion plus élevée de cellules sanguines mutées ».
Le Médecine naturelle Une étude clarifie la relation entre l'hématopoïèse clonale et l'athérosclérose grâce à une analyse longitudinale des données de l'étude PESA-CNIC-Santander. PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) est une étude prospective portant sur plus de 4 000 participants d'âge moyen apparemment en bonne santé qui ont subi des examens périodiques à l'aide d'une technologie d'imagerie avancée depuis 2010 pour détecter la présence et la progression de l'athérosclérose asymptomatique. PESA est une initiative collaborative du CNIC et de la Banque Santander. « L'étude PESA a déjà apporté des contributions très importantes à notre compréhension des maladies cardiovasculaires, et sa nature longitudinale et ses caractéristiques uniques fournissent un cadre idéal pour mener à bien cette importante étude sur la relation entre l'hématopoïèse clonale et l'athérosclérose », a déclaré le Dr Valentín Fuster, directeur général du CNIC, chercheur principal de l'étude PESA et co-auteur principal de l'étude Médecine naturelle étude.
Les chercheurs ont utilisé une technologie de séquençage d’ADN à haute sensibilité pour détecter les mutations somatiques dans les échantillons de sang et ont évalué la présence et la progression de l’athérosclérose détectée par des techniques d’imagerie non invasives chez les participants du PESA.
« L'étude a été le fruit d'un effort multidisciplinaire impliquant des spécialistes en sciences fondamentales et en cardiologie, ainsi que l'expertise technique spécialisée des unités de bioinformatique, de génomique et d'essais cliniques du CNIC. »
José Javier Fuster
Les résultats de l'étude démontrent clairement que les participants qui présentaient des mutations liées à l'hématopoïèse clonale au début de l'étude étaient plus susceptibles de développer une athérosclérose dans les années suivantes. En revanche, la présence et l'étendue de l'athérosclérose n'avaient aucune influence sur l'expansion des cellules sanguines mutées. « Ces résultats indiquent que les mutations contribuent au développement de l'athérosclérose mais n'en sont pas une conséquence », a expliqué Miriam Díez-Díez, co-première auteure. « Cependant, il reste possible que d'autres facteurs, comme le profil génétique ou le mode de vie, puissent moduler les effets de l'hématopoïèse clonale, et des études futures sont prévues pour examiner cette possibilité », a ajouté Beatriz L. Ramos-Neble, l'autre co-première auteure de l'étude.
Les résultats de l'étude ont des implications cliniques claires et identifient l'hématopoïèse clonale comme un facteur de risque cardiovasculaire complètement différent des facteurs de risque traditionnels étudiés au cours des dernières décennies. Cette nouveauté est prometteuse pour le développement de nouvelles stratégies de prévention des troubles cardiovasculaires. « En démontrant que les mutations liées à l'hématopoïèse clonale précèdent l'athérosclérose et contribuent à son développement, nos recherches suggèrent que le blocage des effets de ces mutations somatiques pourrait aider à prévenir les maladies cardiovasculaires », a déclaré le Dr José Javier Fuster. La deuxième étude du CNIC, publiée dans la revue Journal Européen du Cœurpose les bases de cela.
Un ancien médicament pour atténuer un nouveau facteur de risque cardiovasculaire
Les mutations les mieux caractérisées liées à l'hématopoïèse clonale sont celles qui affectent la TET2 gène. Dans une étude de 2017 publiée dans ScienceL'équipe du Dr José Javier Fuster a montré que les mutations dans TET2 accélérer le développement de l'athérosclérose dans les modèles animaux. Dans la nouvelle étude publiée dans Journal Européen du Cœurle groupe CNIC, en partenariat avec l'équipe dirigée par le Dr Pradeep Natarajan à l' Institut Broad à Boston, montrent que les effets néfastes de TET2 les mutations sur la santé cardiovasculaire peuvent être atténuées par un traitement à base de colchicine, un médicament anti-inflammatoire.
L'équipe du CNIC a démontré que l'administration de colchicine à des animaux atteints TET2 Les mutations ralentissent le développement de l'athérosclérose à un rythme similaire à celui observé chez les animaux non mutés. Parallèlement, les scientifiques du Broad Institute ont montré que les individus porteurs de mutations TET2 Les patients présentant des mutations et traités à la colchicine pour d’autres pathologies présentaient un risque plus faible d’infarctus du myocarde que les patients non traités présentant des mutations similaires.
Les préparations à base de plantes contenant de la colchicine sont utilisées depuis des milliers d'années en médecine traditionnelle, et le médicament est utilisé en médecine moderne pour traiter les maladies inflammatoires telles que la goutte. « La colchicine est un médicament très bon marché, disponible dans le monde entier, et est approuvée pour la prévention des maladies cardiovasculaires par l'Agence européenne des médicaments et par la FDA aux États-Unis. Il n'y a donc pas d'obstacle majeur à son utilisation pour la prévention des maladies cardiovasculaires chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ». TET2 « mutations », a souligné le Dr María Ángeles Zuriaga, qui a mené les études expérimentales au CNIC et est la première auteure de l'étude Journal Européen du Cœur étude.
Le Dr José Javier Fuster a souligné les implications importantes de l'étude pour la médecine personnalisée. « Dans l'hématopoïèse clonale, chaque gène muté agit par des mécanismes différents et nécessitera donc probablement des interventions spécifiques pour cibler ses effets. Cette étude jette les bases de l'utilisation de la colchicine pour/dans la prévention personnalisée des maladies cardiovasculaires des porteurs de mutations dans TET2mais de nouveaux essais cliniques seront nécessaires pour démontrer de manière concluante son efficacité chez ces personnes. »
L'étude PESA est cofinancée par le CNIC et la Banque Santander. Les deux études ont également été financées par le gouvernement espagnol. Ministère des Sciences, de l'Innovation et des Universités (PLEC2021-008194), le réseau espagnol de recherche cardiovasculaire (CIBERCV), la Fundación « la Caixa » (LCF/PR/HR17/52150007 ; LCF/PR/HR22/52420011) et la Fundación « La Marató TV3 » (202314-31) .