Dans la lutte contre le cancer, la thérapie par les lymphocytes T à récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) a obtenu un succès notable dans le traitement des cancers du sang. Cependant, il s’est révélé largement inefficace contre les tumeurs solides.
Aujourd'hui, une étude récemment publiée par des chercheurs du Comprehensive Cancer Center de l'UNC Lineberger démontre qu'une approche d'immunothérapie différente utilisant des cellules tueuses naturelles T (NKT) a produit une activité antitumorale significative dans des modèles précliniques de tumeurs solides.
Gianpietro Dotti, MD, professeur de microbiologie et d'immunologie à l'École de médecine de l'UNC et co-responsable du programme de recherche en immunologie de l'UNC Lineberger, Xin Zhou, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire Dotti, et leurs collègues rapportent que le tueur naturel CAR-T (CAR-NKT) utilisent une approche multimodale, combinant la destruction directe des cellules tumorales, la reprogrammation du microenvironnement tumoral et la promotion des réponses immunitaires systémiques, pour créer un environnement plus immunogène dans les tumeurs.
Leurs conclusions sont publiées dans Cancer naturel.
Les cellules CAR-T sont des cellules très puissantes. Cependant, la découverte la plus surprenante de nos travaux est que ces cellules puissantes sont fortement inhibées dans les modèles de tumeurs qui récapitulent la complexité du microenvironnement tumoral. En particulier, les macrophages associés aux tumeurs semblent avoir un puissant effet inhibiteur sur les cellules CAR-T. CAR-NKT semble capable d’éviter les effets inhibiteurs des macrophages puisqu’ils peuvent les cibler directement. »
Gianpietro Dotti, MD, professeur de microbiologie et d'immunologie à la faculté de médecine de l'UNC, l'auteur correspondant de l'article
Des recherches antérieures ont montré que la capacité limitée des cellules CAR-T à pénétrer et à fonctionner dans les tumeurs solides est principalement due aux barrières physiques à l'intérieur des tumeurs et à la nature suppressive du microenvironnement tumoral. Les cellules T tueuses naturelles possèdent des propriétés innées qui les rendent particulièrement équipées pour combattre les tumeurs solides. Plus précisément, ils expriment un récepteur des lymphocytes T qui reconnaît les antigènes glycolipides présentés par les molécules CD1d.
Dotti, Zhou et leurs collègues ont démontré que les cellules CAR-NKT éliminaient efficacement les macrophages de type M2 exprimant CD1d dans le microenvironnement tumoral. Ces macrophages favorisent la croissance tumorale et suppriment les réponses immunitaires, ce qui rend leur élimination un aspect essentiel du renforcement de l'immunité antitumorale. En ciblant ces cellules, la thérapie CAR-NKT reprogramme efficacement le microenvironnement tumoral d’un environnement pro-tumoral à un environnement anti-tumoral.
Ils ont également rapporté que les cellules CAR-NKT favorisaient la propagation des épitopes, un processus par lequel le système immunitaire reconnaît et attaque de nouvelles cibles, conduisant à l'activation des réponses des lymphocytes T.
« Nos résultats démontrent que les cellules CAR-NKT non seulement éliminent efficacement les macrophages de type M2 exprimant CD1d dans le microenvironnement tumoral, mais stimulent également les cellules immunitaires endogènes », a déclaré Zhou, premier auteur de l'article. « Cette double fonction – vaincre les cellules immunitaires suppressives et favoriser une activité immunitaire soutenue – représente une avancée cruciale dans l'amélioration des thérapies basées sur la CAR pour les tumeurs solides et dans la réalisation d'un contrôle des tumeurs à long terme. »
Les chercheurs rapportent également qu’ils ont pu aider les cellules CAR-NKT à surmonter l’épuisement thérapeutique, un défaut connu des thérapies CAR-T qui ont subi une exposition prolongée aux antigènes tumoraux. Les signes d’épuisement incluent la co-expression des marqueurs de points de contrôle immunitaires PD1 et TIM3, qui atténuent l’efficacité des cellules immunitaires. Cependant, les chercheurs ont démontré que la combinaison des cellules CAR-NKT avec le blocage de PD1, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire couramment utilisé dans le traitement du cancer, augmentait de manière significative leur activité antitumorale.
Les chercheurs ont également rapporté que la combinaison de cellules CAR-NKT avec des approches de vaccination, telles que celles utilisant des cellules dendritiques chargées d’alpha-galactosylcéramide, a encore amélioré la réponse antitumorale. L'alpha-galactosylcéramide est un puissant stimulateur connu des cellules NKT.
Pour l’avenir, Dotti a déclaré que son équipe se concentrait sur le développement d’approches visant à simplifier le processus de production de cellules CAR-NKT. « Les cellules CAR-NKT ont déjà été utilisées en toute sécurité dans des essais cliniques. Cependant, la fabrication de CAR-NKT à des fins cliniques est plus complexe que la fabrication de cellules CAR-T. Nous travaillons à simplifier la fabrication de CAR-NKT.
