Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale la plus mortelle, avec un taux de survie médian de seulement 12 à 16 mois après le diagnostic. Malgré les traitements chirurgicaux, de radiothérapie et de chimiothérapie, le taux de survie à deux ans des patients atteints de GBM est inférieur à 10 %.
Deux défis majeurs entravent l’efficacité du traitement du GBM :
- le limité pénétration de médicaments antitumoraux dans les tissus GBM en raison de la barrière hémato-encéphalique.
- le développement rapide d’une résistance des cellules GBM à presque tous les traitements.
Des chercheurs du Comprehensive Cancer Center de l’Ohio State University – Arthur G. James et Richard J. Solove Research Institute tentent de résoudre ces deux problèmes primordiaux pour améliorer les résultats.
Dans une découverte majeure de notre étude, nous avons découvert que la combinaison du pimozide, un antipsychotique pénétrant dans le cerveau, avec un inhibiteur cliniquement expérimental du métabolisme de la glutamine, le CB-839, peut vaincre la résistance tumorale et supprimer efficacement la croissance du GBM.
Deliang Guo, PhD, auteur principal de l'étude, directeur fondateur du Center for Cancer Metabolism
Guo est également professeur Urban et Shelly Meyer de recherche sur le cancer au sein du programme OSUCCC – James Translational Therapeutics et professeur au Ohio State University College of Medicine.
Les résultats de l'étude sont publiés en ligne dans la revue Cell rapporte la médecine.
L’étude a impliqué à la fois des humains et des souris. Les chercheurs ont analysé 223 échantillons de patients atteints de gliome et identifié le lien jusqu’alors inconnu entre la protéine ASCT2 du transporteur de glutamine et un régulateur lipogénique clé, SREBP-1.
Ils ont utilisé un modèle préclinique de GBM chez la souris pour valider ce lien mécanistique. Ils ont découvert que les cellules GBM augmentent simultanément la consommation de glutamine et la production de lipides pour favoriser une croissance tumorale rapide.
« Plus précisément, nous avons observé que le pimozide freine efficacement la libération de cholestérol et d'acides gras à partir des gouttelettes lipidiques et des lipoprotéines via l'inhibition de la fonction lysosomale », a déclaré Guo. « Ces effets devraient priver les cellules tumorales de ces éléments lipidiques cruciaux. Néanmoins, le traitement au pimozide seul ne donne pas l'efficacité souhaitée contre le glioblastome. »
L'enquête a révélé que la résistance du GBM au traitement au pimozide est attribuée à sa régulation positive de l'absorption et de la consommation de glutamine.
L’équipe de recherche estime que leurs découvertes auront un impact significatif et durable dans de nombreux domaines, notamment la biologie du cancer, le métabolisme, la transduction de signalisation et les modèles de traitement.
« Notre recherche fournit des preuves convaincantes de cette combinaison innovante pour le traitement du glioblastome », a déclaré le premier auteur de l'étude, Yaogang Zhong, PhD, chercheur au Département de radio-oncologie et au Centre de métabolisme du cancer de l'OSUCCC-James. « Cette nouvelle stratégie pourrait également être prometteuse pour traiter d'autres cancers qui dépendent fortement de la glutamine et des lipides, élargissant ainsi son impact potentiel au-delà de ce cancer du cerveau mortel. »
L'étude a également impliqué le Collège de pharmacie de l'État de l'Ohio, le Département d'informatique biomédicale et l'Institut d'analyse des données translationnelles, ainsi que l'Université de Louisville et l'Université Clermont Auvergne en France.
Ce travail a été soutenu par des subventions NINDS et NCI ainsi qu’une subvention OSUCCC-Pelotonia Idea et le Fonds Urban et Shelly Meyer pour la recherche sur le cancer.