L’infection à la tuberculose protège les souris contre le COVID-19

Maladie à coronavirus 2019 (COVID19) causée par le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2 ou CoV2) et la tuberculose (TB) causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb) – sont deux infections respiratoires mondiales mortelles avec des taux de mortalité élevés. Ces deux infections posent un problème de santé important et un fardeau économique dans le monde entier.

Bien qu’une infection concomitante par Mtb/CoV2 puisse exacerber les symptômes de la tuberculose, le taux de mortalité par COVID 19 chez les personnes ayant déjà été infecté par Mtb semble être plus faible. Cela pourrait être dû à une similitude entre les antigènes CoV2 et les protéines exprimées par le Mycobactérie spp.

Ainsi, une infection tuberculeuse antérieure conférera probablement une immunité hétérologue contre le SRAS-CoV-2.

Étude : Les souris infectées par Mycobacterium tuberculosis sont résistantes à la maladie aiguë causée par une infection secondaire par le SRAS-CoV-2. Crédit d’image: Kateryna Kon

L’étude

Une étude récente publiée dans la revue Pathogènes PLOS ont évalué l’impact de l’infection à Mtb sur l’infection secondaire au CoV2.

Cette étude impliquait l’application de deux modèles de souris COVID-19 (utilisant des souris Mtb infectées de manière chronique) – l’infection par le SRAS-CoV-2 des souris K18-hACE2 et l’infection par le SRAS-CoV-2 adaptée à la souris des souris C57BL/6.

Résultats

Pour étudier si une infection antérieure à Mtb affecte la réponse à l’infection par CoV2, des souris K18-hACE2 (ACE2) et C57BL/6 (B6) ont été infectées par Mtb et, après trente jours, ont été exposées à CoV2.

Ici, trois groupes de souris ont été surveillés – des souris ACE 2 avec une infection simultanée par Mtb/CoV2 (Mtb^PDV CoV2^PDV); des milieux stériles ont provoqué des souris ACE2 avec une infection antérieure par Mtb (Mtb^PDV CoV2^NEG) – groupe de contrôle; et des souris ACE2 défiées par le CoV2 sans infection antérieure par Mtb (Mtb^NEG CoV2^PDV – un autre groupe témoin. Les souris ont été euthanasiées et étudiées 4, 7 et 14 jours après la provocation.

Les réponses des cytokines déclenchées par le CoV2 sont atténuées en présence d’une infection à Mtb. Aux jours indiqués, tissu pulmonaire de Mtb^NEGCoV2^PDVVTT^PDVCoV2^NEGVTT^PDVCoV2^PDV et des souris ACE2 non infectées (UI) ont été utilisées pour mesurer (CA) niveaux de protéines de (UNE) IFNγ, (B) IL6 et (C) IL1β, ainsi que (ID) niveaux d’ARNm de (ré) IFNγ, (E) TNFα, (F) IFIT2, (g) IFIT3, (H) CCL2 et (je) IL10. Cette expérience a été répétée deux fois, chacune avec des résultats similaires (4 souris/groupe/point de temps). *, p ≤ 0,05 tel que déterminé par le test t de Student ou l’ANOVA ; §, significatif par rapport aux niveaux de protéines UI.

Au jour 7, le VTT^NEG CoV2^PDV le contrôle a perdu beaucoup de poids, tandis que la perte de poids était insignifiante chez Mtb^PDV CoV2^PDV Souris ACE2 – qui étaient indiscernables du Mtb^PDV CoV2^NEG Souris ACE2.

Le 4^e jour après le défi, la charge de CoV2 dans les poumons s’est avérée plus faible dans le Mtb^PDV CoV2^PDV groupe par rapport au Vtt^NEG CoV2^PDV contrôler. Les poumons, le foie et la rate du VTT^PDV CoV2^PDV groupe et le vtt^PDV CoV2^NEG le contrôle étaient similaires après la provocation – ce qui suggère qu’ils ne sont pas affectés par la croissance de Mtb après l’infection par le CoV2.

Le nombre de bacilles acido-résistants (BAAR) dans les poumons était comparable dans le Mtb^PDV CoV2^PDV groupe et le vtt^PDV CoV2^NEG contrôler. La charge en unités formant colonies (UFC) chez les témoins B6 infectés par Mtb était comparable à la Mtb^PDV CoV2^NEG témoin indiquant une croissance de Mtb non affectée par l’expression de l’ACE2 humain transgénique.

Une évaluation de la réponse immunitaire induite par le CoV2 après une infection à Mtb a été réalisée. Plusieurs gènes inflammatoires ont été exprimés dans les poumons après l’infection par le CoV2. Aux jours 4 et 7 après la provocation, les niveaux d’interleukine (IL) 1b, IL6 et d’interféron (IFN)a étaient élevés dans le Mtb^NEG CoV2^PDV poumons par rapport à ceux des témoins non infectés ; les niveaux étaient encore plus élevés pour le Mtb^PDV CoV2^NEG contrôler.

Pendant ce temps, le VTT^PDV CoV2^PDV la résistance ne pouvait pas être associée à des niveaux plus élevés de gènes antiviraux (IFIT2 et IFIT3), qui étaient exprimés dans Mtb^NEG CoV2^PDV contrôles. L’infection simultanée par Mtb/CoV2 n’a pas induit l’expression de CCL2.

A noter, les jours 4 et 7 post-challenge, Mtb^NEG CoV2^PDV les témoins présentaient une nécrose alvéolaire et des lésions alvéolaires diffuses. Une bronchiole terminale et la formation de la membrane hyaline ont été notées chez Mtb^NEG CoV2^PDV contrôles, qui étaient absents en Mtb^PDV CoV2^PDV poumons. La taille individuelle et la surface cumulée occupée par les granules TB étaient comparables entre Mtb^PDV CoV2^PDV et vtt^PDV CoV2^NEG poumons. De plus, les régions positives à la coloration immunohistochimique (IHC) étaient moins intenses chez les Mtb^PDV CoV2^PDV poumons par rapport au VTT^NEG CoV2^PDV poumons.

Les mêmes expériences ont été réalisées avec des souris B6 infectées par le CoV2 adapté à la souris (MACoV2) pour évaluer si la résistance au CoV2 était spécifiquement observée avec le modèle transgénique ACE2. Les groupes d’étude étaient – Vtt^NEG MACoV2^PDVVTT^PDVMACoV2^PDVet VTT^PDV MACoV2^NEG.

Cette fois, la perte de poids corporel dans le VTT^NEG MACoV2^PDV souris était moins dramatique. Aucune perte de poids, charge virale plus faible et charge inchangée de Mtb dans les poumons n’ont été détectées dans le Mtb^PDVMA CoV2^PDV souris. Alors que le VTT^NEG MACoV2^PDV les souris ont présenté une augmentation de l’IFIT3, de l’IFITM3, de l’IFNa, de l’ACE2 et de l’IL6. De plus, IL6 et IFNa étaient élevés dans le Mtb^PDV MACoV2^NEG groupe, qui est resté inchangé après la provocation.

IFIT3 a été exprimé à la fois, Mtb^PDVMA CoV2^PDV et vtt^NEG MACoV2^PDV groupes, et plus encore dans ce dernier groupe. La résistance ne peut pas être attribuée à l’absence d’expression d’ACE2 dans les poumons. De plus, le défi MACoV2 n’a pas affecté Mtb^PDVMACoV2^PDV poumons, contrairement au VTT^NEG MACoV2^PDV grouper.

De plus, l’environnement immunitaire associé à la résistance à MACoV2 dans les poumons de souris infectées par Mtb a été étudié en analysant les cellules CD45+ pulmonaires vivantes dans chaque groupe, 7^e-jour post-défi. Sur les 12 grappes, deux grappes de cellules B, quatre grappes de cellules T, une grappe de basophiles, une grappe de neutrophiles, trois grappes de cellules myéloïdes et une grappe de cellules tueuses naturelles (NK) ont été identifiées.

Bien que le nombre variait d’un groupe à l’autre, on a constaté que 50 % du poumon de l’UI était constitué d’un groupe inné, le reste étant constitué de lymphocytes T et de lymphocytes B. Amas de cellules T, amas de cellules B, M^PDV cluster et le cluster DC étaient plus élevés dans le Mtb^NEG MACoV2^PDV poumons.

Le VTT^PDV MACoV2^NEG poumon a révélé des augmentations relatives de tous les groupes immunitaires aux dépens des lymphocytes T naïfs, des cellules NK et des neutrophiles, par rapport aux poumons UI. La ressemblance du VTT^PDVMACoV2^PDVet VTT^PDV MACoV2^NEG poumons était comparable, à l’exception des lymphocytes T à mémoire CD8, des CD, des lymphocytes B expansés et des amas de lymphocytes B activés, aux dépens des lymphocytes T naïfs, des cellules NK et des neutrophiles.

Il a été déduit que la résistance de Mtb^PDV MA CoV2^PDV souris dépend de l’environnement immunitaire des poumons. À l’exception des groupes de cellules B et T élargis, l’environnement immunitaire pulmonaire du Mtb^PDVMA CoV2^PDV les souris et les poumons monoinfectés de Mtb étaient similaires.

Donc, Mycobacterium tuberculosis-les souris B6 infectées se sont révélées résistantes à l’infection secondaire par le CoV2. L’infection à Mtb entraîne une inflammation qui rend les poumons résistants à la propagation du CoV2 et aux réponses immunopathologiques qui en résultent ; cependant, l’entrée du CoV2 dans les cellules reste inchangée.

Ces effets peuvent se produire soit en raison des lignées immunitaires innées présentes dans les poumons après une infection à Mtb – qui limitent le CoV2 ; et/ou la réponse immunitaire adaptative déclenchée par Mtb qui confère une immunité hétérologue par réaction croisée avec les antigènes CoV2.

Conclusion

Par conséquent, il a été conclu qu’une infection antérieure par Mycobacterium tuberculosis protège contre l’infection secondaire par le SRAS-CoV-2.