Alors que la pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) se prolonge, les vaccins ont fourni une lueur d’espoir. Ceci est menacé par l’émergence de multiples variantes de l’agent pathogène causal, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), qui peut offrir une résistance à l’immunité humorale provoquée à la fois par l’infection naturelle et les vaccins.
Une nouvelle étude, publiée sur la pré-impression medRxiv* serveur, démontre que les vaccins peuvent être moins efficaces pour contrer les nouvelles variantes par rapport à l’infection naturelle.
Sommaire
Que sont les vaccins à ARNm?
La vingtaine de vaccins actuellement approuvés contre le virus ont été développés sur plusieurs plateformes. Les premiers à recevoir une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) utilisent tous deux la plateforme de l’acide ribonucléique messager (ARNm) – les vaccins BNT162b2 (BioNTech / Pfizer) et ARNm-1273 (Moderna / NIAID).
Ceux-ci sont différents des vaccins conventionnels qui présentent l’antigène à l’hôte, car ils utilisent l’ARNm pour coder l’antigène souhaité chez le receveur. Leur innocuité et leur efficacité ont été démontrées lors d’essais cliniques, qui ont précédé leur autorisation.
L’utilisation de l’ARNm signifie que la machinerie de synthèse des protéines de la cellule est utilisée pour produire un antigène viral correctement replié dans l’hôte, stimulant ainsi des anticorps robustes et des réponses cellulaires. Des études comparatives restent à faire, montrant comment celles-ci se comportent par rapport aux nanoparticules lipidiques et aux autres plateformes vaccinales ou à l’infection naturelle.
Dans COVID-19, la protection est un corrélat de l’activité neutralisante. La plupart des anticorps neutralisants sont spécifiques du domaine de liaison au récepteur (RBD) du pic viral, la protéine qui entraîne l’attachement viral au récepteur de la cellule hôte, le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
Les deux vaccins à ARNm codent pour l’antigène de pointe stabilisé par préfusion, qui a généré de fortes réponses immunitaires et des titres d’anticorps neutralisants dans les essais cliniques de phase III. Cependant, le pic codé appartient à l’antigène du pic Wuhan-Hu-1 précoce.
Variantes préoccupantes
Récemment, trois variantes préoccupantes (COV) sont apparues, avec des mutations groupées dans le pic et en particulier le RBD. Ceux-ci incluent le Royaume-Uni (lignée B.1.1.7, variante UK), l’Afrique du Sud (lignée B.1.351, variante SA) et le Brésil (lignée P.1). Ils menacent le contrôle de la pandémie en réduisant l’efficacité du vaccin, probablement en interférant avec la liaison de la RBD au récepteur.
Alors que la mutation RBD N501Y est commune à tous, les variantes Brésil et SA ont deux autres altérations dans la RBD. La mutation E484K est associée au manque d’efficacité de nombreux anticorps neutralisants, en altérant les épitopes ou les sites de reconnaissance des anticorps sur la RBD.
Les anticorps neutralisants qui agissent en se liant à la RBD et empêchant ainsi la liaison à RBD-ACE2 échouent donc d’efficacité lorsqu’ils sont confrontés à ce variant de RBD non reconnaissable.
L’étude actuelle suit les réponses d’anticorps après la vaccination avec le vaccin BNT162b2, et chez les patients COVID-19, et décrit les caractéristiques de la réponse anticorps.
Réponses IgG élevées
La vaccination a produit une réponse puissante et ciblée aux protéines de pointe virale et à leurs domaines.
Il en a résulté des titres élevés d’IgG anti-SRAS-CoV-2, parmi les personnes naïves à l’infection ainsi que chez les rares personnes ayant des antécédents d’infection documentés. Les titres d’IgG anti-pic, anti-RBD et anti-ATN (domaine N-terminal) étaient initialement négatifs chez les sujets naïfs, ont commencé à augmenter au jour 21 après la vaccination et ont atteint un pic aux jours 28 et 42.
La vitesse d’augmentation a été augmentée chez presque tous les sujets précédemment positifs au COVID-19, trois sur quatre montrant une augmentation des IgG spécifiques au pic et à ses domaines au jour 7. Les titres au jour 21 étaient plus élevés que pour le groupe naïf.
Les taux d’anticorps anti-nucléocapside étaient négatifs au départ et après la vaccination, chez les patients naïfs d’infection. Bien que positif au départ dans le groupe précédemment infecté, aucune augmentation n’a été observée après la vaccination, comme prévu.
Les réponses IgG étaient fortes et comparables entre les deux groupes, sauf dans deux, dont l’un n’a reçu qu’une seule dose, et l’autre une personne âgée ayant des antécédents de cancer de la bouche dans le passé. Les plus jeunes receveurs avaient des titres d’anticorps plus élevés que ceux de plus de 60 ans.
Les effets secondaires comprenaient la sensibilité locale, la myalgie, les maux de tête et la fatigue, mais n’étaient pas prédictifs de la réponse des anticorps.
Deux receveurs du méthotrexate, un agent immunosuppresseur, ont présenté des réponses anticorps comparables. La réponse immunitaire était dominée par les anticorps IgG ciblant le pic, la RBD et la NTD.
Variation de la réponse isotypique Ig
Le COVID-19 sévère est associé à des titres plus élevés d’anticorps spécifiques du SRAS-CoV-2 par rapport à une maladie asymptomatique ou bénigne. Les chercheurs ont donc comparé la réponse en anticorps chez des patients modérément et gravement malades à celle des vaccinés.
Les titres d’anticorps IgG contre la NTD, la RBD et les protéines de pointe chez les vaccinés étaient similaires à ceux du COVID-19 sévère, étant plus élevés que ceux des maladies plus bénignes, en particulier pour les anticorps ciblant les NTD et la RBD.
Une différence majeure a été observée en ce qui concerne les anticorps IgM et IgA anti-pic, anti-RBD et anti-NTD, qui ont été déclenchés à des niveaux minimaux chez les vaccinés par rapport aux IgG. Ce n’était pas le cas après une infection naturelle, où les personnes atteintes d’une maladie grave présentaient des anticorps IgA nettement plus élevés contre le pic.
Baisse des réponses induites par le vaccin aux coronavirus endémiques
Il existe une variation significative des protéines du SRAS-CoV-2 par rapport à celles des autres coronavirus humains (hCoV), mais au niveau de l’épitope, la conservation de la séquence est élevée. Il en résulte une réactivité croisée, difficile à distinguer par sérologie de routine.
Autrement dit, les anticorps provoqués par la réactivation induite par le SRAS-CoV-2 de cellules B mémoire qui ont été spécifiquement recrutées par un hCoV préexistant peuvent ne pas être distingués des nouveaux anticorps à réaction croisée provoqués par une infection ou une vaccination par le SRAS-CoV-2.
L’infection naturelle a entraîné des niveaux d’anticorps IgG plus élevés contre le HCoV-OC43 et le HCoV-HKU1 qu’observés après la vaccination, mais sans affecter la réponse anticorps globale spécifique au SRAS-CoV-2, qui était similaire dans les deux cohortes.
Les taux d’IgA et d’IgM contre les hCoV endémiques étaient plus élevés dans le COVID-19 sévère qu’après la vaccination. Le premier était particulièrement élevé avec l’alphacoronavirus HCoV-NL63 S mais pas chez les vaccinés.
Les variantes du SARS-CoV-2 échappent aux anticorps
De nombreux anticorps monoclonaux (mAbs) qui étaient puissants contre le variant de Wuhan ont montré une efficacité réduite contre le variant sud-africain (SA), ainsi que des échantillons de sérum de convalescence et de patient contenant des anticorps.
Une comparaison des trois variantes a donc été réalisée dans des échantillons de plasma des vaccinés et des patients COVID-19. Les chercheurs ont exploré la liaison RBD et le blocage de la liaison entre ACE2 et RBD ou ACE2 et la protéine de pointe.
Ils ont découvert que le plasma des vaccinés et des sujets infectés présentait une réduction de la liaison des anticorps au pic et à la RBD des variants par rapport au virus de type sauvage. La plus grande réduction a été avec les variantes sud-africaine et brésilienne.
L’activité de blocage élevée observée au jour 28 chez les vaccinés, à sept jours de la dose de rappel, était dirigée contre le virus de type sauvage, avec une réduction progressive de la liaison avec le pic de variante UK> Brésil> SA. Une réduction similaire a été observée pour l’efficacité des anticorps bloquant le pic-ACE2.
La baisse très similaire du blocage pour la variante SA et Brésil indique que les mutations K417N et K417T dans la RBD sont synonymes en ce qui concerne leur effet sur les anticorps bloquant ACE2.
Ces données indiquent que les effets des variants viraux sont remarquablement cohérents avec une évasion des réponses d’anticorps polyclonaux provoquée soit par une infection, soit par la vaccination BNT162b2.. »
Quelles sont les implications?
L’étude montre que les vaccinations sévères contre le COVID-19 et le BNT162b2 produisent toutes deux des réponses IgG élevées dirigées contre les antigènes de pointe, RBD et NTD, mais la première a une plus grande ampleur, avec une réponse IgA et IgM de courte durée mais forte en plus d’une réponse durable. Réponse IgG.
Avec la vaccination, la production d’IgG est significativement dominante, à tous les âges de l’âge adulte, bien qu’un peu plus faible chez les personnes de plus de 60 ans. Ces anticorps sont également significativement moins réactifs croisés avec d’autres hCoV endémiques.
Ces vaccins contiennent des lipides qui peuvent agir comme de puissants moteurs de changement de classe d’IgG au début de la réponse immunitaire. Cela pourrait être dû aux réponses des cellules T CD4 + biaisées en Th1, avec une formulation robuste du centre germinal, après exposition au vaccin, en particulier aux composants lipidiques.
Le risque de réinfection après infection est environ 83% plus faible comme indiqué dans l’étude SIREN (SARS-CoV-2 Immunity & Reinfection Evaluation) des agents de santé. Le vaccin BNT162b2 aurait une efficacité de 95% contre l’infection primaire, ce qui pourrait être dû à l’efficacité protectrice des niveaux d’IgG plus élevés.
La portée plus étroite de la réponse immunitaire chez les vaccinés pourrait être due à la différence des emplacements du corps où le système immunitaire rencontre le virus. Dans l’infection naturelle, la surface muqueuse est le site de rencontre antigène-cellule immunitaire, par rapport à la circulation systémique dans la vaccination.
Cependant, les anticorps à réaction croisée ne semblent pas protéger contre l’infection par le SRAS-CoV-2.
Les proportions comparables d’anticorps polyclonaux dirigés contre les épitopes des nouveaux variants sont très similaires chez les vaccinés et les individus infectés. Ainsi, les individus vaccinés sont tout aussi susceptibles d’être réinfectés par les variants SA et Brésil, d’autant plus que les titres d’anticorps diminuent avec le temps.
D’autres études seront importantes pour mesurer les caractéristiques uniques des anticorps induits par le vaccin par rapport à ceux provoqués par l’infection, en particulier pour comprendre comment ceux-ci sont impliqués dans le «COVID long». L’efficacité démontrée par les vaccins à ARNm contre les antigènes vaccinaux indique que cette plateforme sera également utile pour créer d’autres vaccins viraux.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / le comportement lié à la santé ou être traités comme des informations établies.
