Un nouvel anticorps monoclonal cible une région particulière du domaine de liaison au récepteur (RBD) sur le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Cette région n’est généralement pas accessible aux cellules immunitaires, ce qui peut expliquer pourquoi elle possède de larges capacités de neutralisation.
Alors que la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) se poursuit dans le monde entier, de nouveaux mutants du SRAS-CoV-2 font leur apparition. Ces nouvelles variantes sont probablement plus infectieuses et peuvent mieux échapper à notre réponse immunitaire.
La protéine de pointe du SRAS-CoV-2, en particulier la RBD, est essentielle pour se lier aux récepteurs de l’hôte, principalement l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) chez l’homme. Une région hautement conservée de la RBD, appelée site antigénique II, peut provoquer des anticorps neutralisants. Cependant, cette région est généralement inaccessible en raison de la conformation RBD, et il existe une faible fraction d’anticorps ciblant ce site chez les individus infectés.
Dans une nouvelle étude publiée dans le bioRxiv * preprint server, les chercheurs rapportent un nouvel anticorps monoclonal ciblé sur le site II et doté d’une large capacité de neutralisation.
Test de la puissance de l’anticorps monoclonal
Les auteurs ont trié les cellules B mémoire spécifiques de la protéine de pointe d’un individu en convalescence 75 jours après l’apparition des symptômes. Ils ont trouvé un anticorps monoclonal, appelé S2X259, qui a réagi avec 29 des 30 protéines de pointe des sarbécovirus, y compris le SARS-CoV-2 et ses nouvelles variantes. L’anticorps a également réagi avec les sarbécovirus de chauve-souris, suggérant sa large capacité de neutralisation.
L’anticorps s’est également fortement lié à 10 RBD de différents sarbécovirus. La liaison de cet anticorps n’a pas été affectée par les différentes mutations RBD en un seul point observées dans les nouveaux variants de SARS-CoV-2, y compris le Royaume-Uni, l’Afrique du Sud, le Brésil et les variants B.1.427 / B.1.429.
À l’aide de systèmes viraux pseudotypés, l’équipe a découvert que l’anticorps neutralisait le SRAS-CoV-2 et ne perdait pas son efficacité contre les différents variants ou la mutation N439K ou Y453F. L’anticorps a non seulement neutralisé une variété de sarbécovirus qui utilisent le récepteur ACE2, mais également des réactions croisées avec des sarbécovirus qui n’utilisent pas ACE2 pour l’infection.
Pour comprendre comment cet anticorps a un pouvoir neutralisant élevé, l’équipe a imaginé le complexe formé entre la protéine de pointe et l’anticorps à l’aide de la microscopie cryoélectronique. Ils ont découvert que l’anticorps reconnaît un site sans glycane, ce qui nécessite que deux RBD soient en conformation ouverte. Il forme des contacts avec les résidus 369-386, 404-411 et 499-508 dans le RBD.
L’épitope auquel l’anticorps se lie est conservé dans tous les variants de SARS-CoV-2 en circulation. De plus, il ne cible pas les 417 ou 484 résidus (des mutations se trouvent ici en B.1.351 et P.1), et c’est peut-être pour cela qu’il est puissant contre les différents variants.
L’action de cet anticorps n’affecte pas l’effet neutralisant des anticorps de classe 1 et de classe 3. La majorité des anticorps approuvés pour une utilisation clinique appartiennent à ces classes. Par conséquent, le nouvel anticorps peut être utilisé en combinaison avec d’autres anticorps pour augmenter l’étendue de la neutralisation.
Le mAb sarbécovirus neutralisant largement S2X259 reconnaît le site antigénique II de la RBD. ab, structure CryoEM du trimère de l’ectodomaine SRAS-CoV-2 S de préfusion avec trois fragments Fab S2X259 liés à trois RBD ouverts vus le long de deux orientations orthogonales. c. La pose de liaison S2X259 impliquant des contacts avec plusieurs régions RBD. Les résidus correspondant aux mutations RBD courantes sont représentés par des sphères rouges. de, vues rapprochées montrant des interactions sélectionnées formées entre S2X259 et le SARS-CoV-2 RBD. Dans les panneaux ae, chaque protomère de SRAS-CoV-2 S est coloré distinctement (cyan, rose et or) tandis que les domaines variables des chaînes légères et lourdes S2X259 sont de couleur magenta et violet, respectivement. Les glycanes liés à N sont rendus sous forme de sphères bleues dans les panneaux ac.
Utilisation potentielle contre un large éventail de sarbécovirus
À l’aide d’une analyse informatique, l’équipe a déterminé quelles mutations RBD pourraient empêcher l’anticorps de se lier. Ils ont trouvé que seules quelques mutations RBD perturbent la liaison de cet anticorps. La substitution du résidu à la position 504 a donné la perturbation la plus significative de la liaison.
Lorsqu’ils ont répliqué un virus SRAS-CoV-2 pseudotypé en présence de l’anticorps S2X259, la seule mutation qu’ils ont trouvée causée par une pression sélective était G504D. Cette mutation a rarement été observée dans les isolats humains à ce jour.
La sélection d’une seule mutation d’échappement suggère que la région ciblée par l’anticorps pourrait ne pas tolérer les substitutions d’acides aminés sans modifier l’aptitude virale. Par conséquent, il est conservé dans différents sarbécovirus. Ainsi, il existe une barrière élevée à l’émergence de mutations contre cet anticorps, suggérant qu’il pourrait devenir un élément clé dans la lutte contre la pandémie.
Lorsque des hamsters syriens ont été confrontés au SRAS-CoV-2, l’anticorps étant administré 48 heures avant l’infection virale, les auteurs ont constaté une diminution de plus de deux ordres de grandeur du virus dans les poumons par rapport aux hamsters qui n’avaient reçu aucun traitement. De plus, l’anticorps protégeait également les hamsters infectés par la souche B.1.351.
La détection d’une grande variété de sarbécovirus chez les chauves-souris et d’autres mammifères, ainsi que l’augmentation des interactions homme-animal, font qu’il est probable qu’une transmission de virus plus inter-espèces puisse se produire. Avec de plus en plus de preuves que les anticorps ciblant la RBD forment une proportion majeure de l’activité neutralisante, les vaccins à base de RBD pourraient provoquer des niveaux élevés d’anticorps comme S2X259 avec une puissance élevée. De telles stratégies peuvent aider à surmonter la pandémie actuelle de COVID-19 et à se préparer aux futures infections à sarbecovirus.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.