Des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et du Département de radiothérapie et des sciences des radiations moléculaires ont révélé une nouvelle réponse suppressive tumorale qui pourrait conduire à de nouvelles thérapies ciblant les cancers difficiles à traiter.
La nouvelle étude, financée en partie par les National Institutes of Health et publié le 18 juin Biologie chimique cellulairea montré que le ciblage d'un processus clé de la façon dont les cellules fabriquent des protéines peuvent inhiber les cellules cancéreuses et résout ce qui les rend si sensibles. Les résultats ouvrent la porte à de nouveaux traitements potentiels pour les cancers avec des mutations génétiques courantes.
Les chercheurs ont découvert que l'utilisation d'un médicament pour inhiber l'ARN polymérase 1 (Pol 1) – L'enzyme responsable de la transcription de l'ARN ribosomal humain (ARNr) – a déclenché une réponse au stress unique qui recâble l'épissage, ou la façon dont les cellules cancéreuses produisent des formes de protéines, pour supprimer finalement la croissance tumorale. Les gènes de l'ARN ribosomique sont essentiels pour construire des ribosomes, les machineries qui traduisent les protéines.
La biogenèse des ribosomes est connue depuis longtemps comme une caractéristique du cancer. Notre étude révèle que la protéine ribosomale RPL22, généralement une composante structurelle du ribosome, joue un double rôle inattendu en tant que régulateur critique de l'épissage de l'ARN. «
Marikki Laiho, MD, Ph.D., leader de l'étude, Le professeur de radiation de Willard et Lillian et vice-président de la recherche du Département de radiothérapie et des sciences moléculaires de la radiothérapie
En 2014, Laiho et l'équipe ont identifié que Pol 1 est une cible thérapeutique significative dans les cancers. Elle a commencé des études de laboratoire utilisant des lignées cellulaires humaines pour étudier une petite molécule, BMH-21, s'est développée avec Johns Hopkins Pharmacology and Molecular Sciences Expert James Barrow, Ph.D., pour inhiber Pol 1.
Dans la dernière étude, Laiho et Team ont analysé plus de 300 lignées cellulaires cancéreuses et ont constaté que les tumeurs avec des mutations dans RPL22 ou des niveaux élevés de MDM4 et RPL22L1 étaient particulièrement sensibles aux inhibiteurs de Pol 1, tels que BMH-21, et un nouveau médicament, appelé BOB-42. Ces altérations sont courantes dans les cancers avec une carence en réparation de mésappariement (MMRD), y compris les cancers colorectaux, de l'estomac et des utérins. Le MMRD entraîne la copie des erreurs non corrigées lorsque l'ADN réplique et les cellules se divisent, provoquant des taux élevés de mutations supplémentaires et un risque accru de développer un cancer.
L'équipe a testé l'inhibiteur de Pol 1 BOB-42 dans des modèles animaux, y compris des tumeurs dérivées du patient contenant les mêmes marqueurs génétiques clés. Le médicament a réduit la croissance tumorale jusqu'à 77% dans le mélanome et les cancers colorectaux.
« Ces résultats mettent en évidence une nouvelle voie prometteuse pour cibler les cancers, en particulier pour les patients atteints de cancers déficientes en réparation de mésappariements qui résistent aux thérapies existantes », explique le premier auteur de l'étude, Wenjun Fan, Ph.D., associé de recherche.
L'étude suggère également que la modification de la façon dont les cellules cancéreuses épissent l'ARN ou produisent différentes formes de protéines pourraient affecter la façon dont le système immunitaire reconnaît les tumeurs. La combinaison d'immunothérapies avec des inhibiteurs de Pol 1 peut améliorer l'efficacité des immunothérapies.
« Il s'agit d'un cadre conceptuel entièrement nouveau pour comprendre comment la synthèse de l'ARNr influence le comportement des cellules cancéreuses », explique Laiho. « Le ciblage de cette voie pourrait non seulement supprimer la croissance tumorale, mais aussi moduler l'antigénicité tumorale et améliorer la réactivité aux immunothérapies. »
En plus de Laiho, Barrow et Fan, d'autres chercheurs de l'étude sont Hester Liu, Gregory Stacheck, Asma Begum, Catherine Davis, Tony Dorado, Glen Ernst, William Reinhold, Busra Ozbek, Angelo de Marzo et NV Rajeshkumer.
La recherche a été financée par des subventions des National Institutes of Health (R01 GM121404 et P30 CA006973), The National Cancer Institute (K99 CA279786), Blue One Biosciences LLC, Commonwealth Foundation, Mary Kay Charitable Foundation, Academy of Finland (288364), MARYLAND CIGRAGE RESTITUTION Fund Fund et Harrington Froftor.
Laiho détient des brevets sur les inhibiteurs de l'ARN polymérase 1, qui sont gérés par l'Université Johns Hopkins conformément à ses politiques de conflit d'intérêt.
