L’Institut de recherche médicale de Malaghan, en collaboration avec Wellington Zhaotai Therapies Limited, a annoncé aujourd’hui les résultats de son essai de phase 1 d’augmentation de dose d’une nouvelle thérapie par cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR) anti-CD19 de troisième génération qui sera présenté à l’American Society of Réunion annuelle d’hématologie (ASH) à San Diego le 11 décembre à 15h.
Les lymphocytes CAR T anti-CD19 dotés d’un domaine co-stimulateur CD28, tels que l’axicabtagene ciloleucel et le brexucabtagene autoleucel, font partie des thérapies cellulaires CAR T les plus efficaces pour les lymphomes non hodgkiniens à cellules B, mais sont associées à une neurotoxicité (cellules effectrices immunitaires). -syndrome de neurotoxicité associé, ICANS) chez environ la moitié des receveurs, et syndrome de libération de cytokines (CRS) chez jusqu’à 90 %.
Le Malaghan Institute et Wellington Zhaotai Therapies Limited ont développé un produit de cellules T CAR anti-CD19 autologues de troisième génération, qui combine CD28 avec un domaine co-stimulateur du récepteur de type péage 2 (TLR2). Dans les études précliniques, l’ajout du domaine TLR2 a maintenu ou amélioré l’efficacité, tout en réduisant la production des cytokines pro-inflammatoires IFN-γ et GM-CSF, impliquées dans le CRS et l’ICANS, par rapport à un CAR avec co-stimulation CD28 seule.
Vingt et un patients atteints de lymphomes non hodgkiniens à cellules B en rechute ou réfractaires ont été traités dans la cohorte à dose augmentée d’un essai de phase 1 (ENABLE, ClinicalTrials.gov NCT04049513) et ont terminé la période de suivi primaire. L’âge médian était de 57 ans, 19 % étaient des Maoris et les participants avaient reçu en moyenne quatre lignes de thérapie antérieures.
Aucune toxicité limitant la dose n’est survenue aux doses de 5 × 104 à 1 × 106 Cellules CAR T/kg. Un SRC de grade 1 ou 2 est survenu chez 13 patients (62 %) ; aucun SRC grave (grade ≥ 3) n’est survenu. Notamment, aucun ICANS de quelque niveau que ce soit n’a eu lieu. Des réponses cliniques ont été observées à tous les niveaux de dose, avec un taux de réponse complète à 3 mois de 52 %. L’expansion des cellules CAR T WZTL-002 était robuste. Une gamme de doses de phase 2 de 5 × 105 à 1 × 106 cellules/kg a été recommandée. Quatre autres patients ont depuis été traités à cette dose au sein d’une cohorte d’expansion de dose et ont atteint le moment de l’évaluation DLT ; parmi ces quatre patients supplémentaires, aucun grade ≥ 3 CRS ou ICANS de quelque grade que ce soit ne s’est produit.
« L’absence de neurotoxicité avec une thérapie à base de cellules CAR T anti-CD19 basée sur CD28 est remarquable. L’ajout du domaine TLR2 intracellulaire avec CD28 et CD3ζ modifie le profil des cytokines des cellules CAR T et peut expliquer nos résultats cliniques », explique Malaghan. Directeur clinique de l’institut et chercheur principal, Dr Robert Weinkove.
« Nous rejoignons une cohorte d’expansion de dose, avec prise en charge ambulatoire et fabrication automatisée de cellules CAR T WZTL-002. Cela nous aide à préparer un essai de phase 2 début 2024, pour évaluer l’efficacité et la sécurité chez un plus grand nombre de patients. « .
Les constructions CAR T originales contenant TLR2 ont été développées à l’Institut de biomédecine et de santé de Guangzhou en Chine en collaboration avec le groupe médical Hunan Zhaotai. En 2017, Wellington Zhaotai Therapies Limited a été créée en tant que coentreprise entre le Malaghan Institute et le Hunan Zhaotai Medical Group pour développer cette technologie pour les marchés internationaux. L’essai clinique de thérapie cellulaire CAR T anti-CD19 autologue combinant la costimulation CD28 et TLR2, WZTL-002, a débuté en 2019. En 2023, Wellington Zhaotai Therapies Limited a conclu un accord de licence avec les laboratoires du Dr Reddy pour développer un CAR T- thérapie cellulaire intégrant cette construction.
Ces résultats constituent une autre étape passionnante dans le développement de notre nouvelle technologie CAR T et dans l’avenir des thérapies CAR T à l’échelle mondiale. »
Peter Lai, directeur exécutif de Wellington Zhaotai Therapies Limited
« Il existe un besoin et une opportunité énormes d’étendre les thérapies à base de cellules CAR-T à des marchés non encore abordés par les grandes sociétés pharmaceutiques. Le profil réduit des effets secondaires du WZTL-002 crée une opportunité prometteuse pour répondre à ce besoin non satisfait.
L’un des objectifs de l’étude de cohorte d’expansion de dose est de déplacer la fabrication des cellules CAR T sur une plateforme automatisée, en partenariat avec la société néo-zélandaise BioOra Limited. Le professeur Carl June, membre du conseil d’administration de BioOra et pionnier de la thérapie cellulaire CAR T, affirme que les données CAR T de phase 1 de l’essai ENABLE constituent un pas en avant pour le traitement des lymphomes exprimant CD19.
« Le Dr Weinkove et son équipe de l’Institut Malaghan ont montré une efficacité comparable à celle du CAR T commercial, mais le signal de sécurité semble supérieur. Cela jette les bases de la prestation et de la gestion ambulatoires et de l’élargissement des indications de leur programme CAR T. »
