L’insuffisance cardiaque est une maladie courante et dévastatrice pour laquelle il n’existe aucun remède. De nombreuses cardiomyopathies – conditions qui empêchent le cœur de pomper le sang, telles que la cardiomyopathie dilatée (DCM) et la cardiomyopathie arythmogène (ACM) – ; peut entraîner une insuffisance cardiaque, mais les traitements des patients souffrant d’insuffisance cardiaque ne tiennent pas compte de ces conditions distinctes.
Des chercheurs du Brigham and Women’s Hospital et de la Harvard Medical School (HMS) ont entrepris d’identifier les molécules et les voies susceptibles de contribuer à l’insuffisance cardiaque, dans le but d’informer sur un traitement plus efficace et personnalisé. En utilisant le séquençage d’ARN à noyau unique (snRNAseq) pour mieux comprendre les changements spécifiques qui se produisent dans différents types de cellules et états cellulaires, l’équipe a fait plusieurs découvertes surprenantes. Ils ont découvert que s’il existe certaines signatures génétiques partagées, d’autres sont distinctes, fournissant de nouvelles cibles potentielles pour la thérapie et prédisant qu’un traitement personnalisé pourrait améliorer les soins aux patients. Les résultats sont publiés dans La science.
« Nos découvertes ont un énorme potentiel pour repenser la façon dont nous traitons l’insuffisance cardiaque et soulignent l’importance de comprendre ses causes profondes et les mutations qui conduisent à des changements susceptibles de modifier le fonctionnement du cœur », a déclaré l’auteure co-correspondante Christine E. Seidman, MD. , directeur du centre de génétique cardiovasculaire de la division de médecine cardiovasculaire du Brigham, et professeur de médecine Thomas W. Smith au HMS.
Il s’agit de recherche fondamentale, mais elle identifie des cibles qui peuvent être poursuivies expérimentalement pour propulser de futures thérapeutiques. Nos résultats soulignent également l’importance du génotypage – ; non seulement le génotypage renforce la recherche, mais il peut également conduire à un meilleur traitement personnalisé pour les patients. »
Christine E. Seidman, co-auteure correspondante et directrice, Cardiovascular Genetics Center, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital
Seidman et Jonathan Seidman, PhD, Henrietta B. et Frederick H. Bugher Foundation Professeur de génétique à HMS, ont collaboré avec une équipe internationale. Pour mener leur étude, Seidman et ses collègues ont analysé des échantillons de 18 cœurs humains témoins et de 61 cœurs humains défaillants de patients atteints de DCM, d’ACM ou d’une cardiomyopathie inconnue. Le cœur humain est composé de nombreux types de cellules différents, y compris les cardiomyocytes (cellules cardiaques battantes), les fibroblastes (qui aident à former le tissu conjonctif et contribuent à la cicatrisation), les cellules musculaires lisses et bien d’autres. Les scientifiques utilisent snRNAseq pour examiner la lecture génétique d’une seule cellule, permettant aux chercheurs de déterminer les changements cellulaires et moléculaires dans chaque type de cellule distinct.
À partir de ces données, l’équipe a identifié 10 types cellulaires majeurs et 71 états transcriptionnels distincts. Ils ont découvert que dans les tissus de patients atteints de DCM ou d’ACM, les cardiomyocytes étaient épuisés tandis que les cellules endothéliales et immunitaires étaient augmentées. Dans l’ensemble, les fibroblastes n’ont pas augmenté mais ont montré une activité altérée. Analyses de plusieurs cœurs avec des mutations dans certains gènes de maladies – ; y compris TTN, PKP2, et LMNA différences moléculaires et cellulaires découvertes ainsi que certaines réponses partagées. L’équipe a également tiré parti des approches d’apprentissage automatique pour identifier les modèles de cellules et de génotypes dans les données. Cette approche a en outre confirmé que si certaines voies pathologiques convergeaient, les différences de génotype favorisaient des signaux distincts, même dans les cas de maladie avancée.
Les auteurs notent que de futures études sont nécessaires pour mieux définir les fondements moléculaires des cardiomyopathies et de l’insuffisance cardiaque selon le sexe, l’âge et d’autres données démographiques, ainsi que dans différentes zones du cœur. L’équipe a rendu ses ensembles de données et sa plate-forme librement disponibles ici.
« Nous n’aurions pas pu faire ce travail sans les dons d’échantillons de patients », a déclaré Seidman. « Notre objectif est d’honorer leurs contributions en accélérant la recherche et en rendant notre travail disponible afin que d’autres puissent continuer à faire progresser notre compréhension de la maladie, à améliorer les traitements et à travailler sur des stratégies pour prévenir l’insuffisance cardiaque. »
