L’interrupteur de sécurité expérimental réduit la gravité des effets secondaires liés à l’immunothérapie CAR-T

Les chercheurs du UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center ont utilisé avec succès un interrupteur de sécurité expérimental, intégré dans le cadre d’une thérapie à cellules T de récepteur d’antigène chimérique (CAR-T), un type d’immunothérapie, pour réduire la gravité des effets secondaires du traitement qui se produisent parfois. Cette avancée a été observée chez un patient inscrit dans un essai clinique utilisant CAR-T pour traiter la leucémie aiguë réfractaire à cellules B. Il démontre une preuve de principe pour une utilisation élargie possible de l’immunothérapie CAR-T associée à l’interrupteur de sécurité.

Les chercheurs ont publié leurs résultats dans la revue Sang en tant que publication avant impression.

Avec la thérapie CAR-T, les cellules T du système immunitaire d’un patient sont modifiées dans une usine de fabrication pour exprimer une partie d’un anticorps qui peut se lier à une protéine de surface sur les cellules cancéreuses. Les lymphocytes T modifiés, après avoir été réinjectés dans le patient, recherchent et attaquent les cellules cancéreuses dans tout le corps. Les patients atteints de leucémie ou de lymphome ont connu une rémission complète lorsqu’ils sont traités par CAR-T, mais présentent parfois des toxicités, qui peuvent mettre leur vie en danger, en raison de réponses inflammatoires ou de toxicités du système nerveux causées par les lymphocytes T modifiés.

Lors de l’utilisation de formes standard de thérapies anticancéreuses, y compris les pilules et les médicaments perfusés, les médecins peuvent interrompre ou réduire le dosage du médicament pour répondre aux toxicités du traitement. Avec les immunothérapies à base de cellules, cela n’est pas possible après la perfusion des cellules. Ainsi, les chercheurs de l’UNC Lineberger ont conçu les cellules T pour inclure un interrupteur de sécurité, appelé caspase-9 inductible, ou iC9, qui peut être activé si des effets secondaires toxiques se développent. L’administration du médicament rimiducid « déclenche » l’interrupteur pour activer l’expression de la caspase-9, conduisant potentiellement à une réduction des effets secondaires sévères de la thérapie CAR-T.

Grâce à notre programme d’immunothérapie cellulaire actif à l’UNC Lineberger, nous pouvons concevoir et générer diverses cellules CAR-T pour des essais cliniques. Dans ce cas, nous avons produit des cellules CAR-T spécialisées qui pourraient bénéficier aux patients en améliorant la sécurité. Avec l’aide de notre partenaire Bellicum Pharmaceuticals, nous avons collaboré pour utiliser le médicament déclencheur de sécurité rimiducid avec des cellules fabriquées par UNC Lineberger. « 

Matthew Foster, MD, auteur principal de l’étude et professeur agrégé à la faculté de médecine de l’UNC et membre de l’UNC Lineberger

UNC Lineberger a recruté des patients dans un essai clinique de phase précoce en cours pour déterminer si un nouveau traitement CAR-T avec l’interrupteur de sécurité iC9 est sûr et efficace contre la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B récidivante ou réfractaire, une maladie difficile à traiter, à évolution rapide cancer qui survient fréquemment chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes.

L’une des participantes à l’étude, une femme de 26 ans, a présenté un effet secondaire grave – syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) – après avoir été perfusée avec CAR-T. Ses cliniciens ont rapidement réduit la gravité des effets secondaires en administrant le médicament rimiducid pour activer l’interrupteur de sécurité iC9. Comme prévu, Foster a déclaré que l’interrupteur de sécurité réduisait le nombre de lymphocytes T modifiés en circulation de près de 60% en quatre heures et de plus de 90% en 24 heures. Le médicament a presque éliminé les toxicités en un jour.

« Même si cette étude de cas ne documente un résultat que chez un patient, le fait que le médicament ait connu un tel succès si rapidement nous donne l’espoir qu’il pourrait avoir des applications plus larges dans un plus grand groupe de patients atteints de leucémie », a déclaré Gianpietro Dotti, MD, directeur de le programme d’immunothérapie cellulaire UNC Lineberger et professeur de médecine à la faculté de médecine de l’UNC. « Il convient de noter que si la rimiducide a atténué ses toxicités, elle a également réduit le nombre de cellules T iC9 combattant son cancer de 90 pour cent. Mais il semblait y avoir suffisamment de lymphocytes T encore en circulation pour maintenir une réponse anticancéreuse. »

Cet essai est en cours, mais les chercheurs exploreront ensuite les effets de doses plus faibles de rimiducid chez les patients présentant une toxicité moins sévère, car cela pourrait être un moyen d’intervenir tôt et de prévenir une toxicité sévère.

<< Compte tenu de ces résultats et des taux de réponse élevés bien établis chez les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B recevant des cellules CAR-T, il est raisonnable d'avoir une barre haute en 2021 et de s'attendre à ce que nous puissions atteindre à la fois la sécurité et l'efficacité de ces thérapies, »a conclu Foster.

Les chercheurs voient également le potentiel d’utiliser CAR-T conçu avec l’interrupteur de sécurité intégré pour traiter d’autres cancers. « La possibilité d’utiliser un interrupteur de sécurité peut également nous permettre de traiter des patients atteints de tumeurs solides où il peut y avoir des inquiétudes concernant les cellules CAR-T affectant les tissus non cancéreux », a déclaré Jonathan Serody, MD, directeur du programme de thérapie cellulaire UNC Lineberger . « Dans ces cas, les effets secondaires peuvent être éliminés en activant l’interrupteur de sécurité. »