Dans un essai mondial de plus de 2 500 patients, l'obicetrapib a considérablement réduit les taux de cholestérol LDL lorsqu'il est ajouté à une thérapie d'émaissement des lipides standard, offrant un nouvel espoir pour les personnes à risque cardiovasculaire le plus élevé.
Étude: Innocuité et efficacité de l'obicetrapib chez les patients à haut risque cardiovasculaire. Crédit d'image: exploser / shutterstock
Un récent Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre L'étude a étudié l'efficacité et l'innocuité de l'obicetrapib chez les patients à haut risque d'événements cardiovasculaires.
Sommaire
Avantages cliniques des médicaments abassés par les LDL et le contexte de l'inhibition du CETP
Plusieurs essais cliniques ont montré que la baisse des taux de cholestérol LDL diminue le risque d'événements cardiovasculaires. La classe de médicaments connus sous le nom d'inhibiteurs de protéine de transfert d'ester cholésteryle (CETP), à laquelle appartient l'obicetrapib, a été exploré pour son potentiel pour modifier le taux de cholestérol. Cependant, le développement des inhibiteurs du CETP a fait face à des défis importants; Par exemple, le torcetrapib a été associé à une morbidité et une mortalité cardiovasculaires accrues, et d'autres agents comme le dalcetrapib et l'évacétrapib ont été interrompus en raison d'un manque d'efficacité dans l'amélioration des résultats cardiovasculaires.
Ces expériences passées ont guidé le développement d'agents plus récents comme l'obicetrapib, qui a une conception hydrophile destinée à éviter certains effets hors cible et se concentre sur une réduction robuste du cholestérol LDL en plus de l'augmentation du cholestérol HDL. La thérapie de statine à faible intensité ou à haute intensité se concentre sur la baisse du cholestérol LDL.
La thérapie combinée peut aider à réduire le taux de cholestérol LDL chez les patients à très haut risque d'événements cardiovasculaires. Cependant, l'utilisation d'une thérapie combinée hypolipidique est faible, comme en témoignent les études d'observation, ce qui implique que des patients plus à haut risque recevront un traitement inadéquat et peuvent subir des résultats cardiovasculaires négatifs.
Les premiers essais ont montré que l'obicetrapib abaisse les taux de cholestérol LDL et augmente les taux de cholestérol de lipoprotéines à haute densité (HDL). Lorsqu'elle est ajoutée à une dose maximale tolérée de traitement des lipides, il peut également aider les patients à haut risque à atteindre les objectifs de traitement du cholestérol LDL. En plus d'étudier l'effet de l'obicetrapib sur les niveaux de lipides, il est essentiel d'examiner ses effets secondaires et son profil de sécurité chez les patients à haut risque d'événements cardiovasculaires.
À propos de l'étude
Cette étude a mené un essai randomisé et multinational et contrôlé par placebo avec des individus âgés de 18 ans ou plus. Les participants devaient avoir des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et de prendre des doses maximales tolérées de traitement des lipides. Le génotypage ou les critères cliniques ont été utilisés pour diagnostiquer l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
Les patients étaient éligibles s'ils avaient un taux de cholestérol LDL de 100 mg par décilitre ou plus ou un taux de cholestérol lipoprotéine (HDL) plus élevé ou non densité (HDL) de 130 mg par décilitre ou plus. Alternativement, les individus avec un taux de cholestérol LDL de 55 à 100 mg par décilitre ou un taux de cholestérol non HDL de 85 à 130 mg par décilitre étaient également éligibles s'ils avaient au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire.
Deux groupes ont été créés et les participants leur ont été affectés au hasard dans un rapport 2: 1. Les groupes ont reçu 10 mg d'obicetrapib une fois par jour ou un placebo assorti pendant 365 jours. La variation en pourcentage des LDL de la ligne de base au jour 84 a formé le critère d'évaluation principal. Il y avait également des critères d'évaluation secondaires, à savoir les niveaux de cholestérol non HDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides et de cholestérol total aux jours 84, 180 et 365, le pourcentage de changement des niveaux de LDL aux jours 30, 180, 270 et 365, et les niveaux d'apolipoprotéine A1 et de lipoprotéine (A) au jour 84.
Résultats de l'étude
De décembre 2021 à août 2023, sur plusieurs sites en Chine, en Europe, au Japon et aux États-Unis, 2530 patients ont été assignés au hasard pour recevoir de l'obicetrapib ou du placebo, dont 292 ont interrompu prématurément. L'âge moyen était de 65 ans, l'indice de masse corporelle moyen (IMC) était de 29 ans et 34% étaient des femmes. Au total, 89% avaient une maladie cardiovasculaire athérosclérotique, 38% avaient un diabète et 17% ont signalé une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Soixante-dix pour cent recevaient des statines de haute intensité, tandis que 27% étaient sur l'ézétimibe. Des inhibiteurs de PCSK9 étaient administrés à 4% des patients. Au départ, les niveaux moyens de LDL et de HDL étaient respectivement de 98 mg par décilitre et 49 mg par décilitre.
Les principaux critères d'évaluation pour les patients recevant de l'obicetrapib et du placebo ont été estimés à −29,9% et 2,7%, respectivement. Une différence entre des groupes de −32,6 points de pourcentage a été observée. Au jour 84, environ 27,9% et 1,1% des patients dans les groupes d'obicetrapib et de placebo présentaient des taux de cholestérol LDL inférieurs à 40 mg par décilitre. De même, 51,0% et 8,0% des patients des groupes d'obicetrapib et placebo présentaient des niveaux de cholestérol LDL inférieurs à 55 mg par décilitre. Le pourcentage de patients atteints de taux de cholestérol LDL inférieur à 70 mg par décilitre était respectivement de 68,4% et 27,5% dans les groupes d'obicetrapib et de placebo.
Un critère d'évaluation secondaire a favorisé l'obicetrapib sur le placebo. Une différence entre les groupes au jour 30 a réduit le niveau de cholestérol LDL de 36,6%, le jour 180 par 32,7%, le jour 270 par 30,2% et le jour 365 par 24,0%. L'étude a noté que l'effet hypocholestérol LDL semblait diminuer quelque peu au jour 365, qui, selon les auteurs, pourrait être en partie dû à l'arrêt du médicament. L'étude actuelle a également estimé que les différences entre les groupes dans le niveau de l'apolipoprotéine B devaient être de -18,9 points de pourcentage au jour 84, −18,3 points de pourcentage au jour 180 et −13,8 points de pourcentage au jour 365. (−33,5 points de pourcentage au jour 84) et niveau de triglycérides (−7,8 points de pourcentage au jour 84). À l'inverse, l'obicetrapib a entraîné une augmentation significative du taux de cholestérol HDL (136,3 points de pourcentage à la différence au jour 84) et du taux de cholestérol total (17,7 points de pourcentage de différence au jour 84).
Au cours de la période d'essai, des événements indésirables ont été observés chez 59,7% des patients obicetrapib et 60,8% des candidats du groupe placebo. Cependant, il n'y avait aucune différence apparente dans les taux ou la gravité des événements indésirables entre les groupes.
Le document a également rendu compte des «événements indésirables d'intérêt particulier». Des anomalies d'enzyme hépatique (niveaux d'alanine ou d'aspartate aminotransférase> 3 fois la limite supérieure de la normale) se sont produites chez 0,6% des patients obicetrapib contre 0,9% chez les patients du placebo, et les anomalies des enzymes musculaires (créatine kinase> 5 fois la limite supérieure de la normale) se sont produites en 0,3% contre 0,4%, respectivement> 5 fois. L'aggravation de la fonction rénale (définie comme une diminution de la ligne de base de plus de 25% dans le taux de filtration glomérulaire estimé) a été notée chez 6,8% des patients obicetrapib contre 8,3% dans le groupe placebo. Le diabète ou l'aggravation du contrôle glycémique s'est produit chez 35,1% des patients du groupe Obitrapib et dans 40,0% dans le groupe placebo. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés comprenaient l'ensemble de la Covid-19, de l'hypertension et des infections des voies respiratoires supérieures, avec des incidences similaires entre les groupes. Dans 4,2% et 5,2% des patients appartenant aux groupes Obicetrapib et placebo, respectivement, ont connu des événements cardiovasculaires, tels que les décès par maladie coronarienne, infarctus du myocarde non mortel, revascularisation coronarienne ou accident vasculaire cérébral. Aucun changement significatif dans les mesures ambulatoires de la pression artérielle au départ et au jour 270 n'a été observée.
Conclusions
La présente étude a révélé que le traitement à l'obicetrapib pouvait réduire efficacement les taux de cholestérol LDL par un pourcentage ajusté au placebo de 32,6 points au jour 84, chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou de maladie cardiovasculaire athérosclérotique qui présente un risque élevé d'événements cardiovasculaires. À l'avenir, davantage d'études cliniques sont nécessaires pour déterminer l'efficacité de cet agent dans la prévention des maladies cardiovasculaires athérosclérotiques, et l'article note qu'un grand essai de résultats cardiovasculaires à long terme est actuellement en cours.
