Des chercheurs de l'Université de Tsukuba montrent que de longues séquences de séquences d'ADN répétées dans le gène FLI1 sont associées à une susceptibilité à la sclérose systémique.
La sclérose systémique est une maladie auto-immune qui se caractérise par un dépôt excessif de tissu conjonctif dans la peau, les poumons, les reins et les vaisseaux, entraînant un dysfonctionnement des poumons, du cœur et des reins. Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l'Université de Tsukuba ont révélé que les patients présentant de longues séquences de séquences d'ADN répétées, également appelées polymorphisme de répétition microsatellite, dans le gène de l'intégration de la leucémie de Friend 1 facteur de transcription (FLI1) sont plus susceptibles de développer une sclérose systémique.
La sclérose systémique est une maladie insurmontable et, à l'heure actuelle, les traitements immunosuppresseurs sont l'une des rares options pour limiter sa progression. À ce jour, un certain nombre de gènes ont été identifiés comme contributeurs potentiels au développement de la sclérose systémique grâce à des études d'association à l'échelle du génome (GWAS), au cours desquelles des variantes génétiques chez différents individus sont comparées pour voir si elles sont associées à la maladie. Cependant, les gènes identifiés par GWAS sont partagés entre diverses maladies auto-immunes et ne semblent donc pas directement expliquer les mécanismes moléculaires conduisant aux dépôts de tissu conjonctif dans le schéma observé dans la sclérose systémique.
Nous voulions spécifiquement aller après FLI1 qui s'est avérée être produite dans une moindre mesure dans la peau lésionnelle des patients atteints de sclérose systémique. Nous pensions que la régulation à la baisse de FLI1 peut être un déclencheur de la sclérose systémique. Fait intéressant, le gène codant pour FLI1 contient une région microsatellitaire, et on sait que les répétitions prolongées des microsatellites entraînent une réduction FLI1 expression. Nous avons émis l'hypothèse que les patients atteints de sclérose systémique peuvent également avoir ces répétitions d'ADN prolongées dans le FLI1 gène. »
Professeur Naoyuki Tsuchiya, auteur correspondant de l'étude
Pour atteindre leur objectif, les chercheurs ont collecté l'ADN de 639 patients atteints de sclérose systémique et de 851 patients sains et ont spécifiquement examiné la longueur des répétitions des bases d'ADN GA (guanine adénine) qui forment la région microsatellite dans le FLI1 gène. Les chercheurs ont étudié l'ADN pour déterminer le nombre de répétitions GA au-delà duquel la probabilité de développer une sclérose systémique augmente considérablement, et ont constaté que cette valeur est de 22. Sur la base de cette découverte, les chercheurs ont défini un FLI1 gène avec plus de 22 répétitions comme allèle L (long) et avec moins de 21 comme allèle S (court).
« Nos résultats montrent une association entre les répétitions GA sur 22 dans le FLI1 génique et la sclérose systémique », explique l'auteur principal de l'étude Keita Yamashita.« Nous voulions ensuite examiner de plus près les caractéristiques cliniques des patients atteints de sclérose systémique FLI1 L allèles « .
Les chercheurs ont constaté que FLI1 Les allèles L étaient significativement augmentés chez les patients avec un score d'épaisseur cutanée totale (mRSS) de Rodnan modifié supérieur à 10 par rapport à ceux dont le score était inférieur à 10. Le mRSS est une mesure de l'épaisseur de la peau et est fréquemment utilisé pour quantifier l'étendue du dépôt de tissu conjonctif dans la peau des patients atteints de sclérose systémique. Les chercheurs ont ensuite découvert que FLI1 Les taux d'ARNm étaient diminués chez les patients atteints de sclérose systémique par rapport aux témoins sains, et encore réduits chez les témoins sains avec FLI1 L allèles comparés aux témoins sains avec FLI1 S allèles, montrant que de longues répétitions GA peuvent perturber la production de FLI1.
« Ce sont des résultats frappants qui montrent à quel point les allèles répétés étendus de FLI1 Les microsatellites GA peuvent affecter l'expression de FLI1 et le développement de la sclérose systémique. Nos résultats fournissent un nouvel aperçu de la pathogenèse de la sclérose systémique, ainsi que de la pertinence des polymorphismes microsatellites dans les maladies humaines », explique le professeur Tsuchiya.
La source:
Référence du journal:
Yamashita, K., et coll. (2020) Association du polymorphisme microsatellite fonctionnel (GA) n dans le gène FLI1 avec sensibilité à la sclérose systémique humaine. Rhumatologie. doi.org/10.1093/rheumatology/keaa306.
