L'École de médecine de San Diego de l'Université de Californie a reçu une subvention de 8 millions de dollars sur cinq ans de l'Institut national sur l'abus des drogues (NIDA) pour étudier la génétique des troubles liés à l'usage de substances. La subvention soutiendra un centre d'excellence NIDA P30 Core, qui vise à terme à comprendre pourquoi certaines personnes sont plus sensibles à la dépendance que d'autres. Ces connaissances joueront un rôle déterminant dans le développement de traitements plus personnalisés et plus efficaces pour répondre à la crise de santé publique posée par les troubles liés à l'usage de substances, qui touchent des dizaines de millions d'Américains et représentent un coût énorme pour l'économie américaine.
Certaines personnes qui boivent de l'alcool ou essayent des substances illicites deviennent dépendantes de ces drogues, mais la plupart ne le font pas, selon le chercheur principal Abraham Palmer, Ph.D., professeur et vice-président de la recherche fondamentale au département de psychiatrie de l'École de médecine.
« Et cette vulnérabilité est en partie génétique », a déclaré Palmer. « Nous sommes très intéressés de savoir : quelles sont les différences génétiques entre les personnes qui développent des troubles liés à l'usage de substances et celles qui n'en développent pas ? »
Le centre P30 utilise des rats de souche hétérogène (HS) comme organisme modèle pour répondre à cette question car, comme les humains, ils présentent des différences individuelles dans leurs comportements de recherche de drogue et leurs génomes se prêtent aux études d'association génotype-phénotype. Ils partagent également bon nombre des mêmes gènes qui contrôlent les voies de récompense dans le cerveau, considérées comme importantes dans les troubles liés à l’usage de substances. Le centre s'appuiera sur 10 années de recherche soutenue par le NIDA pour cartographier la relation entre les génotypes de rat HS et ces traits comportementaux complexes.
Nous disposons d’une énorme base de données sur le comportement des animaux et sur leurs caractéristiques génétiques. Et cela nous permet d’examiner la relation entre le génotype d’un animal et son phénotype pour comprendre quelles différences génétiques importantes façonnent certains comportements. »
Abraham Palmer, Ph.D., professeur et vice-président de la recherche fondamentale au département de psychiatrie de l'École de médecine de San Diego de l'Université de Californie
Les recherches menées par Palmer, Francesca Telese, Ph.D., professeur agrégé de psychiatrie, et leurs collègues ont utilisé le séquençage d'ARN à noyau unique pour comparer l'expression génique de cellules cérébrales individuelles dans les amygdales de rats HS qui recherchaient de grandes quantités de cocaïne par rapport à ceux qui se sont abstenus. L’amygdale est une zone du cerveau présente chez tous les mammifères, y compris les humains, et elle joue un rôle central dans la dépendance.
« En examinant ces noyaux uniques, nous avons pu constater de nombreuses différences qui persistent des semaines après l'élimination du médicament », a déclaré Palmer.
L’un des modèles les plus marquants était une différence dans les gènes liés au stress oxydatif, qui affecte le métabolisme énergétique cellulaire. Les cellules cérébrales des rats préférant la cocaïne ont également montré une augmentation de la signalisation GABAergique, qui régule la cognition, les émotions et la motivation. De plus, ces rats ont adopté un comportement semblable à celui d’une rechute.
« Nos résultats nous suggèrent que la vulnérabilité à la dépendance à la cocaïne affecte la manière dont les cellules produisent et utilisent l'énergie », a déclaré Telese.
Glyoxalase 1 (également connue sous le nom de Glo1) est un gène qui code pour une enzyme qui assure la médiation de la relation entre le stress oxydatif et le métabolisme énergétique. Les chercheurs ont découvert que l'inhibition de l'activité de l'enzyme à l'aide d'une molécule appelée pBBG inversait le comportement de recherche de drogue des rats qui avaient auparavant montré une préférence pour la cocaïne.
« Ces animaux ont considérablement réduit la quantité de cocaïne qu'ils prenaient, alors que les animaux normaux n'ont montré aucune réaction à la drogue », a déclaré Palmer. « C'est comme si le médicament faisait spécifiquement quelque chose chez ces personnes vulnérables. »
Sur la base de ces résultats, les chercheurs pensent Glo1 pourrait constituer une cible prometteuse pour le développement de nouveaux composés thérapeutiques destinés à traiter les troubles liés à l’usage de substances chez l’homme. Et Glo1 n’est qu’un des nombreux gènes que le centre étudie comme cibles potentielles pour des médicaments. Les coûts de la dépendance étant si élevés pour les individus et la société, de meilleures options de traitement sont cruellement nécessaires.
Le centre soutient une communauté nationale et internationale croissante de chercheurs étudiant les gènes à l’origine des troubles liés à l’usage de substances. Il mène des études d'association à l'échelle du génome et conserve et distribue les données de son vaste référentiel de relations génotype-phénotype comportemental à d'autres chercheurs. Sa base de données complète permet au centre de fournir aux chercheurs des rats HS naïfs de drogues présentant un risque génétique prévisible élevé et faible d'abus de drogues, ce qui en fait un modèle particulièrement efficace pour étudier la dépendance humaine.
Pour favoriser l'innovation et soutenir le développement de la main-d'œuvre, le centre offre également des subventions et des services aux chercheurs débutants pour des études pilotes. De plus, il offre des opportunités de recherche immersives aux étudiants du secondaire et du premier cycle dans les laboratoires affiliés au centre. Les recherches soutenues par le centre pourraient également déboucher sur de nouveaux traitements pour d’autres troubles psychiatriques.
Parmi les autres chercheurs principaux du projet figurent Oksana Polesskaya, Ph.D., du département de psychiatrie de l'UC San Diego, Leah Solberg Woods, Ph.D., professeur de physiologie et de pharmacologie à l'Université Wake Forest, et Pejman Mohammadi. , Ph.D., professeur agrégé au Seattle Children's Research Institute et au Département des sciences du génome de la Faculté de médecine de l'Université de Washington.
Le titre de la subvention, décernée par l'Institut national sur l'abus des drogues, est « Centre de génétique, de génomique et d'épigénétique des troubles liés à l'usage de substances chez les rats non consanguins » (P30DA060810).
