La pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), est étrange par l’ampleur de la gravité de ses manifestations cliniques, allant de l’infection asymptomatique à l’infection mortelle. La capacité de prédire une maladie grave et donc d’intervenir précocement est importante et a stimulé la recherche de marqueurs de ce changement.
Une étude intéressante menée par une équipe internationale de chercheurs présente des preuves qu’un niveau élevé d’expression de molécules oxydantes peut être corrélé à une infection grave et à une lésion pulmonaire.
Les chercheurs ont récemment publié leurs découvertes dans le Biologie et médecine radicales libres.
Sommaire
Augmentation de l’expression des gènes oxydants
Les scientifiques, en utilisant la transcriptomique déjà rapportée de patients COVID-19, ont modélisé l’expression de 125 gènes liés aux réactions d’oxydoréduction biologique.
Ils ont découvert que sept gènes liés à l’oxydation étaient régulés à la hausse dans les cellules inflammatoires, à la fois dans le tissu pulmonaire et dans le sang circulant. Ces gènes, à savoir MPO, S100A8, S100A9, SRXN1, GCLM, SESN2 et TXN, étaient exprimés à des niveaux élevés dans les leucocytes dans les cas graves de COVID-19, mais pas dans les cas non graves.
Plus en détail, ces gènes sont la Myéloperoxydase (MPO), la Calprotectine (S100A8/S100A9), la Sulfiredoxine-1 (SRXN1), le Glutamate-cystéine ligase modificateur (GCLM) et deux gènes antioxydants : Sestrine 2 (SESN2) et Thiorédoxine (TXN ).
Les macrophages et les cellules T CD8+ des lavages pulmonaires, et les neutrophiles de la circulation périphérique, ont montré des niveaux d’expression plus élevés pour ces gènes. MPO, S100A8 et S100A9 étaient les marqueurs d’oxydation les plus régulés à la hausse.
Ces deux derniers se sont avérés élevés dans le tissu pulmonaire des personnes infectées par le SRAS-CoV-2.
Les trois premiers
Par la suite, les enquêteurs ont découvert que la MPO et les calprotectines étaient en effet les plus élevées lorsqu’elles étaient évaluées par la réaction quantitative en chaîne de la transcriptase inverse-polymérase (qRT PCR), à la fois dans le sang et la salive, dans les cas graves de COVID-19 par rapport aux patients asymptomatiques.
La MPO est un gène neutrophile responsable du codage de l’enzyme qui produit les intermédiaires réactifs de l’oxygène. Lorsque les neutrophiles sont exposés au stress oxydatif, ils forment des pièges extracellulaires de neutrophiles (TNE), ainsi que l’éclatement de leurs granules contenant à la fois de la MPO et de la calprotectine.
La calprotectine est un hétérodimère de la protéine 8 et 14 liée au facteur d’inhibition de la migration (MPR8 et MRP14), codée par S100A8 et S100A9. La calprotectine a une fonction alarmine, se liant au récepteur de type Toll 4 (TLR4) pour déclencher des voies immunitaires innées telles que la signalisation MAP-kinase et NF-kappa-B. Ainsi, ils affectent l’inflammation, la capacité redox et les voies de mort cellulaire.
Les gènes de la calprotectine ne sont exprimés à des niveaux élevés que dans les cellules d’origine myéloïde et les macrophages activés au cours d’une inflammation aiguë et chronique.
Biomarqueur salivaire
La capacité à détecter cette élévation de la salive indique leur utilisation potentielle en tant que biomarqueurs non invasifs du COVID-19 sévère. Alors que la MPO et la calprotectine dans le sang étaient augmentées d’environ un log de plus dans les cas de maladie grave par rapport à asymptomatique, l’augmentation de log de la salive dans les mêmes circonstances était de 0,3 log plus élevée pour S100A9, mais d’un log et de 2,7 log de plus pour MPO et S100A8 .
Cette augmentation a été marquée dans l’infection par le SRAS-CoV-2 par rapport à d’autres infections à virus respiratoires, telles que la grippe A et le virus respiratoire syncytial. Dans ce dernier cas, les augmentations de l’expression des gènes du stress oxydatif n’ont pas franchi un changement logarithmique.
Inversement, dans le SARS-CoV-1 et le SARS-CoV-2, l’augmentation était de plus d’un log-fold pour sept et 27 gènes, respectivement. TXN, QSOX1, MAPK14, MPO, S100A9 et S100A8 étaient élevés avec ces deux virus, à plus de 1,5 fois le changement logarithmique.
D’où viennent ceux là?
Les neutrophiles sont parmi les principales sources de molécules pro-oxydantes et jouent un rôle central dans la gravité du COVID-19. Une étude précédente a montré une augmentation du nombre de neutrophiles ainsi qu’une élévation de la proportion de neutrophiles de faible densité. Dans ces cellules, le niveau de gènes pro-oxydants est passé de 0,3 log à 1,8 log vers le haut, tandis que les gènes antioxydants comme JUNB, FOS et SOD2 ont été exprimés de -0,7 log à -1,5 log vers le bas.
Les macrophages et les cellules T CD8+ dans les lavages pulmonaires ont également montré ce changement dans l’expression des gènes oxydatifs.
Le mécanisme du stress oxydant commence par l’activation des macrophages et des neutrophiles lors de l’exposition à des modèles moléculaires associés aux agents pathogènes viraux (PAMP), libérant des espèces réactives de l’oxygène telles que les anions superoxydes. Ceux-ci déclenchent la cascade pro-inflammatoire de cytokines avec un recrutement supplémentaire de cellules inflammatoires.
Il s’agit d’une arme à double tranchant, capable d’éliminer le virus par l’action destructrice des ROS sur les cellules hôtes infectées et les particules virales elles-mêmes. Cependant, si le virus continue de se répliquer et que davantage de cellules sont infectées, comme cela se produit dans les cas graves de COVID-19, la cellule manque de molécules tampons antioxydantes. L’accumulation résultante de ROS et le cercle vicieux de l’augmentation de la libération de cytokines en réponse aux modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) provoquent un stress oxydatif à long terme, endommageant les membranes cellulaires et le contenu nucléaire.
Le stress oxydatif pourrait également être le résultat, par exemple, d’une respiration profonde accrue pour compenser les lésions pulmonaires causées par le virus et maintenir un niveau adéquat d’oxygène dans le sang.
Quelles sont les implications ?
Le reflet étroit du COVID-19 sévère avec la régulation à la hausse des gènes du stress oxydatif dans les cellules immunitaires ainsi que les cellules structurelles pulmonaires est un phénomène qui nécessite plus de travail pour comprendre la contribution du stress oxydatif à la gravité de la maladie suite à une infection par ce virus.
L’augmentation de l’expression des gènes était toujours significative même après avoir tenu compte de l’influence de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle et des comorbidités (tels que mesurés par le score de l’indice de comorbidité de Charlson).
La cause de ce stress oxydant pourrait être la réponse immunitaire innée dérégulée dans COVID-19, avec une augmentation relative des neutrophiles et une baisse des lymphocytes, couplée à la tempête de cytokines. Le résultat de niveaux tissulaires élevés de molécules oxydantes peut inclure des dommages aux cellules pulmonaires, de la mort cellulaire à la nécrose des tissus, selon le niveau d’oxydation.
La capacité d’observer des augmentations significatives des gènes MPO et calprotectine dans la salive dans les cas graves de COVID-19 indique leur potentiel en tant que biomarqueurs de cette maladie.
Deuxièmement, ces gènes offrent des cibles thérapeutiques qui pourraient ralentir la progression de la maladie et prévenir de multiples caractéristiques d’une maladie grave telles que les tendances à la coagulation, la tempête de cytokines et les lésions pulmonaires. Des exemples de tels agents comprennent les antagonistes de NRF2 et le paquinimod, ou des antioxydants plus sélectifs dirigés contre la MPO.
