Les chercheurs ont découvert un mécanisme de sensibilité au COVID-19 à l’aide d’un outil nouvellement créé. L’outil, GASPACHO, capture les changements dynamiques de l’expression génique tout au long de la réponse immunitaire innée, permettant aux chercheurs d’identifier les gènes et les voies moléculaires associés au risque de maladie qui étaient auparavant trop complexes à détecter ou à interpréter.
À l’aide de GASPACHO (GAuSsian Processes for Association mapping leaving Cell HeterOgeneity), des chercheurs du Wellcome Sanger Institute, du National Center for Child Health and Development au Japon, de l’Université de Tel Aviv et de leurs collaborateurs ont identifié une variante génétique qui affecte la sensibilité au COVID-19. Comprendre les facteurs génétiques contribuant à l’infection et à la gravité de la COVID-19 peut fournir de nouvelles informations biologiques sur la pathogenèse de la maladie et identifier des cibles thérapeutiques. On espère que l’outil pourra être appliqué pour découvrir d’autres mécanismes de susceptibilité dans d’autres troubles humains.
L’étude, publiée dans Génétique naturelle (12 juin), aide à démêler la relation entre des gènes spécifiques, leurs niveaux d’expression et leur lien potentiel dans la susceptibilité aux maladies. L’équipe met en évidence l’utilité de l’outil avec une étude de cas COVID-19.
Il existe une grande variation dans la façon dont les gens réagissent au COVID-19. Environ 80 % des personnes infectées connaissent un épisode de maladie légère à modérée, tandis que certaines éprouvent principalement des symptômes respiratoires beaucoup plus graves, nécessitant une hospitalisation et même des soins intensifs. Une partie de cette variation peut être due à des différences dans nos gènes, en particulier des différences dans notre régulation génétique de l’expression des gènes.
Les régions qui affectent l’expression des gènes sont appelées locus de traits quantitatifs d’expression (eQTL). Ce sont comme des panneaux de signalisation dans notre ADN qui indiquent quelles variations génétiques sont liées à des changements dans l’expression de certains gènes, affectant la quantité ou la quantité réduite d’un gène, entraînant des différences dans les niveaux de protéines produites par ce gène.
Alors que les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont identifié de nombreuses variantes associées à la maladie impliquées dans l’expression des gènes, impliquant l’implication des eQTL, elles sont incapables de montrer des relations causales. Cependant, la cartographie eQTL à l’échelle du génome a montré son potentiel pour révéler les mécanismes génétiques sous-jacents de la variation des résultats de la maladie.
Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont entrepris d’explorer les réponses immunitaires spécifiques au patient en cartographiant les eQTL. Ils ont utilisé une nouvelle approche pour montrer comment la variation génétique au sein des cellules affecte la réponse immunitaire globale des individus.
Des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et leurs collaborateurs au Japon et à l’Université de Tel Aviv ont déclenché une réponse antivirale dans les cellules fibroblastiques humaines de 68 donneurs sains, puis les ont profilés à l’aide de la transcriptomique unicellulaire pour tester GASPACHO.
L’outil utilise une modélisation de régression non linéaire pour capturer les changements dynamiques des eQTL se produisant à différentes étapes de la réponse immunitaire. Contrairement aux précédentes tentatives de cartographie eQTL qui agrègent les données d’une seule cellule – mesurant l’expression moyenne des gènes sur de nombreuses cellules – GASPACHO permet une résolution spécifique aux cellules pour suivre les changements dans le temps et entre les cellules individuelles.
L’équipe a identifié 1 275 eQTL dans le génome qui modifient l’expression des gènes tout au long de la réponse immunitaire innée entre les personnes, pertinentes pour 40 maladies liées au système immunitaire telles que la maladie de Crohn et le diabète.
Les chercheurs ont constaté que lors de l’application de l’outil pour étudier la variation des résultats du COVID-19, une expression plus faible de OAS1 une variation génétique s’est produite chez les personnes les plus susceptibles de contracter le COVID-19. Le OAS1 Le gène code une protéine impliquée dans l’élimination de l’ARN viral de la cellule.
Chez les patients COVID-19, l’équipe a trouvé une baisse OAS1 expression dans les cellules épithéliales nasales ainsi que dans les monocytes sanguins – les deux types de cellules cibles virales – par rapport à un groupe de génotypes de référence. Leurs découvertes suggèrent que OAS1 l’expression peut être modulée par une variante d’épissage commune, OAS1 épissage QTL, à ces types de cellules cibles. Il s’agit d’une altération génétique de la séquence d’ADN à la limite d’un exon et d’un intron. Dans ces cellules, la variante d’épissage influencera probablement directement l’efficacité de la clairance de l’ARN viral chez l’individu, expliquant le résultat clinique altéré dans le groupe de patients COVID-19.
Bien que cette altération génétique doive être explorée plus avant pour bien comprendre le rôle qu’elle joue, elle offre un aperçu des mécanismes moléculaires sous-jacents à la susceptibilité au COVID-19 et à d’autres maladies liées au système immunitaire, fournissant une base pour développer des thérapies potentielles exploitant ces mécanismes génétiques.
Le Dr Natsuhiko Kumasaka, premier auteur de l’étude du Centre national pour la santé et le développement de l’enfant au Japon, a déclaré : « Nous pourrons peut-être à l’avenir utiliser OAS1 et d’autres gènes sur la même cascade dans la découverte de médicaments ou comme cibles thérapeutiques, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes spécifiques par lesquels OAS1 ou des gènes apparentés peuvent contribuer au COVID-19. »
Il est remarquable de constater à quel point de petites différences dans notre constitution génétique peuvent affecter notre santé et notre sensibilité aux maladies, simplement en influençant l’activité de nos gènes. Alors que les facteurs génétiques spécifiques à l’hôte ne sont qu’une partie du puzzle, nos travaux mettent en lumière les mécanismes moléculaires sous-jacents à divers traits, maladies et réponses aux médicaments et comment ceux-ci peuvent interagir avec des facteurs environnementaux, cliniques et sociaux plus larges. Les résultats ici soulignent l’importance des enquêtes scientifiques en cours pour démêler les interactions complexes entre la génétique humaine et les résultats de l’infection par des agents pathogènes, y compris par des virus émergents tels que le SRAS-CoV-2.
Dr Tzachi Hagai, co-auteur principal de l’étude de l’Université de Tel Aviv
Le Dr Sarah Teichmann, co-auteure principale de l’étude de l’Institut Wellcome Sanger et coprésidente du comité d’organisation de l’Atlas des cellules humaines, a déclaré : « Ce nouvel outil sera important pour extraire des informations significatives de l’énorme quantité de données que l’Human Cell Atlas Cell Atlas est en train de générer, dans le but de cartographier chaque type de cellule du corps humain. En utilisant cet outil, nous espérons découvrir de nombreux mécanismes génétiques sous-jacents et, finalement, des cibles médicamenteuses pour aider au développement de nouveaux traitements pour une variété de maladies.
