Méta-analyse des derniers traitements de deuxième intention pour l'état de mal épileptique

L'état de mal épileptique (ES) est l'urgence neurologique la plus courante, avec des taux estimés entre 1,3 et 81 cas pour 100 000 personnes par an. Les estimations de la mortalité varient également largement, entre 3% et 50% dans diverses études. Un traitement rapide et efficace diminue les risques de complications cardiaques et respiratoires, d'admission en soins intensifs et de décès.

Environ les deux tiers des patients répondent au traitement initial avec des benzodiazépines, mais les autres ont besoin d'un traitement de deuxième intention avec un médicament anti-épileptique.

Les directives cliniques fournissent peu d'informations sur l'efficacité et l'innocuité pour guider le choix du traitement de deuxième intention. Par conséquent, les choix de traitement pour un cas donné peuvent être déterminés autant par l'habitude, la formation et la tradition que par les preuves.

Le lévétiracétam, le valproate et la phénytoïne sont les médicaments de deuxième intention les plus couramment utilisés. La phénytoïne a été utilisée comme traitement de première intention pour l'ES pendant plusieurs décennies, jusqu'à ce qu'un essai contrôlé randomisé de 1998 compare quatre médicaments et trouve la phénytoïne la moins efficace. Son utilisation est ensuite passée au traitement de deuxième intention, du moins aux États-Unis, a noté Eugen Trinka, président du département de neurologie de l'Université médicale Paracelsus de Salzbourg.

« A cette époque, au moins la moitié de l'Europe, la Russie, la Chine et dans de grandes parties de l'Asie, les médecins utilisaient de l'acide valproïque ou du phénobarbital » comme traitement de deuxième intention, a-t-il déclaré.

Environ une décennie plus tard, les roues ont été mises en mouvement pour un autre essai, celui-ci comparant la fosphénytoïne, le lévétiracétam et l'acide valproïque (valproate) pour traiter la SE résistante aux benzodiazépines. Les centres américains favorisant la phénytoïne et les centres ailleurs préférant généralement les deux autres médicaments, l'essai a été conçu pour vérifier si les trois médicaments étaient cliniquement équivalents.

Résultats des essais: équivalence clinique

L'essai de traitement de l'état de mal épileptique établi (ESETT) a inclus 384 patients vus dans 57 services d'urgence aux États-Unis. Il a exclu les patients dont les crises étaient principalement provoquées par un traumatisme majeur, une hypoglycémie, un arrêt cardiaque ou une anoxie.

Résultats ESETT-; publié en 2019 dans le New England Journal of Medicine-; a montré que les trois médicaments étaient cliniquement équivalents, chacun arrêtant les crises dans environ 45% des cas.

Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes en termes de délai médian de cessation des crises, de récidive des crises 1 à 12 heures après la perfusion de médicament ou de taux d'hypotension, d'arythmie ou de décès mettant la vie en danger.

L'essai a été arrêté tôt sur la recommandation du comité de surveillance des données et de la sécurité, qui a déterminé qu'il n'y avait qu'une chance de 1% de plus de données établissant un traitement le moins ou le plus efficace.

Les résultats des essais ont été une surprise dans différents pays, pour différentes raisons, a déclaré Trinka. « Aux États-Unis, les cliniciens ont été surpris que le lévétiracétam et le valproate soient si efficaces », a-t-il déclaré. « Et en Europe, les cliniciens ont été surpris que la phénytoïne soit toujours une option viable. »

Tout bien considéré, le valproate et le lévétiracétam sont plus faciles à administrer, a noté Trinka, et ont moins d'effets indésirables. La pharmacocinétique de la phénytoïne (ou de la fosphénytoïne, un promédicament de la phénytoïne qui peut être administré à un rythme plus rapide) nécessite une surveillance étroite, et le mécanisme d'action augmente les risques d'interactions médicamenteuses.

Trinka ne s'attendait pas à ce que la fosphénytoïne soit aussi bien tolérée qu'elle l'était, étant donné ces complexités.

Mais lorsque vous utilisez de la phénytoïne avec des cliniciens expérimentés, vous obtiendrez de bons résultats. Lorsqu'il est administré dans un environnement où les gens ne connaissent pas les effets secondaires, vous obtiendrez de moins bons résultats. Si cette étude avait été effectuée ailleurs, les résultats auraient peut-être été différents. « 

Eugen Trinka, directeur du département de neurologie, Université médicale Paracelsus, Salzbourg

Méta-analyse: Phénytoïne, médicament de deuxième intention le moins efficace

Six mois avant la publication des résultats de l'ESETT, une méta-analyse comprenant 1185 épisodes SE a été publiée dans Neurologie. La méta-analyse a comparé cinq traitements de deuxième ligne. Le phénobarbital arrive en tête de liste, avec une probabilité de 80% d'arrêter les crises.

« Le phénobarbital est oublié depuis longtemps, mais c'est l'un des médicaments les plus efficaces que vous puissiez donner », a déclaré Trinka. « Cette méta-analyse l'a confirmé. »

Viennent ensuite le valproate à 71%, puis le lacosamide à 66%, le lévétiracétam à 62% et la phénytoïne à 53%.

Seulement trois études ont inclus le phénobarbital et seulement deux ont inclus le lacosamide; les auteurs ont suggéré que les études futures quantifieraient mieux l'efficacité de ces médicaments comme traitement SE de deuxième ligne. Ils ont toutefois conclu que les preuves disponibles ne soutiennent pas la supériorité de la phénytoïne en termes d'efficacité ou de rentabilité.

Essais pédiatriques: équivalence clinique

Deux études récentes ont montré l'équivalence clinique de la phénytoïne et du lévétiracétam en tant que traitements de deuxième intention pour la SE convulsive chez les enfants. Les deux étaient des essais contrôlés randomisés multicentriques, en ouvert:

• L'essai EcLiPSE (Lancet 2019) a inclus 286 enfants au Royaume-Uni. Le critère de jugement principal était le temps écoulé entre la randomisation et l'arrêt des crises. Les crises ont été arrêtées chez 70% de ceux qui ont reçu du lévétiracétam et 64% de ceux qui ont reçu de la phénytoïne (pas de différence significative); le délai de cessation des crises ne différait pas significativement (35 minutes dans le groupe lévétiracétam; 45 minutes dans le groupe phénytoïne).

• L'essai ConSEPT (Lancet 2019) a inclus 223 enfants dans 13 hôpitaux en Australie et en Nouvelle-Zélande. Les doses et les débits de perfusion étaient les mêmes que dans l'essai EcLiPSE, mais le résultat principal était l'arrêt clinique des crises 5 minutes après la fin de la perfusion du médicament. Ce résultat a été atteint dans 60% du groupe phénytoïne et 50% du groupe lévétiracétam (pas de différence significative).

La phénytoïne «meurt d'une mort lente et angoissante»

Pourquoi continuer à utiliser la phénytoïne ou la fosphénytoïne si elle est au mieux cliniquement équivalente à d'autres options, tout en étant plus risquée et plus coûteuse? Les pharmacologues et les neurologues du Centre des sciences de la santé de l'Université du Tennessee ont récemment appelé à l'établissement du lévétiracétam comme premier choix pour le traitement SE de deuxième ligne aux États-Unis.

Les auteurs ont déclaré qu'il n'y avait pas suffisamment de preuves à l'appui de la supériorité de la phénytoïne et ont cité la complexité de la pharmacocinétique, de l'administration et des interactions médicamenteuses du médicament, ainsi que son coût élevé.

James Wheless, auteur principal, a fourni une analogie vivante. « Vous avez besoin d'une voiture qui vous emmène d'un endroit à l'autre, bien sûr-; mais que se passe-t-il si cette voiture n'a ni climatisation, ni chaîne stéréo ou vitres électriques? » demanda Wheless, chef de la neurologie pédiatrique au Health Science Center de l'Université du Tennessee. « Si vous pouviez à la place vous procurer une voiture avec toutes ces fonctionnalités à un prix comparable, et qu'elle répondait également aux besoins de transport, ne préféreriez-vous pas cette voiture? »

Actuellement, l'American Epilepsy Society recommande la phénytoïne, l'acide valproïque ou le lévétiracétam pour les SE résistantes aux benzodiazépines, mais une enquête de 2018 – achevée avant la publication des résultats de la méta-analyse, ESETT, ConSEPT ou EcLiPSE – a révélé que 9 des 10 épilepsies pédiatriques américaines étaient connues. les centres utilisent la phénytoïne dans ces circonstances. (Neurologie pédiatrique, 2018)

Différents clous, un marteau

L'hétérogénéité de l'ES – ses populations de patients, ses étiologies et ses résultats – est citée dans de nombreuses études comme un obstacle à la détermination des médicaments les plus efficaces. Cette hétérogénéité est une réalité clinique, cependant, et elle fait de la région une source potentiellement riche de connaissances et de compréhension sur la façon dont les nombreuses formes de SE se développent et comment les arrêter.

Ces publications récentes contribuent à prouver quels médicaments sont de bons choix pour contrôler l'ES le plus rapidement possible. Mais ce qui reste à venir, c'est de déterminer si différents médicaments sont de meilleurs choix pour certaines causes de SE.

« Il est bien connu que certaines étiologies SE sont moins réactives que d'autres », a déclaré Trinka. « Certains sont extrêmement difficiles à traiter, comme les causes auto-inflammatoires et certains traumatismes crâniens. Mais pour le moment, nous les traitons tous de la même manière. »

Jusqu'à ce que l'on comprenne mieux les mécanismes de la SE et ses diverses étiologies, Wheless a déclaré que les cliniciens continueront probablement à utiliser les médicaments qu'ils ont toujours utilisés, sauf directives énergiques qui disent le contraire.

« C'est quelque chose comme cette vieille paire de jeans qui a peut-être des trous et qui ne va plus, mais vous continuez à les porter », a déclaré Wheless. « C'est vrai pour n'importe qui, pas seulement pour les médecins; les gens sont à l'aise avec ce qu'ils savent. »

La disponibilité des médicaments joue également un rôle dans le choix du traitement. Après que le lévétiracétam par voie intraveineuse est devenu disponible au Japon fin 2015, il est rapidement devenu un choix populaire en tant que traitement SE de deuxième ligne. Une étude de mars 2020 a révélé qu'en 2014, 28% des participants ayant besoin d'un traitement SE de deuxième ligne ont reçu de la phénytoïne; en 2017, seulement 10% avaient reçu de la phénytoïne, et 35% recevaient du lévétiracétam. La consommation de fosphénytoïne est restée stable au cours de la même période, à environ 30%. Cependant, l'étude n'a pas trouvé de différences mesurables entre la mortalité ou la durée d'hospitalisation entre les patients traités par la phénytoïne et ceux traités par le lévétiracétam.

Autres pièces du puzzle SE

Le véritable succès d'un protocole de traitement commence par l'arrêt des crises à court terme, mais repose sur les résultats à long terme des patients. Ces résultats dépendent de bien plus que du traitement de deuxième intention. Dans une méta-analyse de 2017, les auteurs ont présenté le retard de traitement par SE comme une préoccupation majeure. L'examen de 17 études a révélé qu'entre 17% et 64% des patients n'avaient reçu aucun traitement 30 minutes après le début de la crise, avec au mieux seulement la moitié recevant un traitement avant d'arriver à l'hôpital. (Le transport à l'hôpital peut prendre 30 minutes ou plus dans certaines régions, et aucun traitement n'a été fourni pendant le transport dans aucune étude.) Les délais médians pour le traitement de deuxième ligne variaient de 69 minutes à 3 heures, et le traitement de troisième ligne était parfois retardé de plusieurs jours. .

Citant également un dosage peu fiable des benzodiazépines, des retards de diagnostic et d'autres problèmes, les auteurs de la méta-analyse ont recommandé un ensemble explicite, unique et continu de procédures qui jette un pont entre le traitement préhospitalier et hospitalier et implique les membres de la famille et les soignants, les intervenants d'urgence et médecins hospitaliers.

Ils écrivent: «Un traitement plus efficace des patients atteints de statut épileptique peut être atteint lorsque la prestation des soins est optimisée grâce à un examen rigoureux des pratiques actuelles, à une collaboration entre les disciplines et à la création de protocoles de traitement pragmatiques.

Perspective changeante

Un changement de perspective pourrait aider à faire avancer la recherche, a suggéré Edward Bertram, épileptologue et professeur de neurologie à l'Université de Virginie.

« Dans toutes ces études soigneusement effectuées, les résultats sont étonnamment similaires, les crises s'arrêtant environ la moitié du temps avec chacun des médicaments », a-t-il déclaré. « Peut-être que nous ne devrions plus considérer ces traitements comme aussi efficaces, mais plutôt inefficaces; nous ne savons pas, et ne saurons jamais, quelle proportion des saisies aurait cessé sans l'ajout d'un traitement de deuxième intention. »

Les médicaments utilisés comme traitement de deuxième intention pour la SE sont parmi les mêmes médicaments que les personnes épileptiques prennent tous les jours pour prévenir les crises, a-t-il noté.

« De nombreuses études ont montré que la physiopathologie de l'ES est très différente de la physiopathologie de l'épilepsie », a déclaré Bertram. « Il est peut-être temps de se concentrer sur l'identification de traitements spécifiques pour la SE, et non sur la réorientation des médicaments contre l'épilepsie. »