Mitochondries – ; les organites responsables de la production d’énergie dans les cellules humaines – ; étaient autrefois des organismes vivants libres qui ont trouvé leur chemin dans les premières cellules eucaryotes il y a plus d’un milliard d’années. Depuis lors, ils ont fusionné de manière transparente avec leurs hôtes dans un exemple classique d’évolution symbiotique, et s’appuient désormais sur de nombreuses protéines fabriquées dans le noyau de leur cellule hôte pour fonctionner correctement.
Les protéines de la membrane externe des mitochondries sont particulièrement importantes ; ils permettent aux mitochondries de communiquer avec le reste de la cellule et jouent un rôle dans les fonctions immunitaires et un type de mort cellulaire programmée appelée apoptose. Au cours de l’évolution, les cellules ont développé un mécanisme spécifique par lequel insérer ces protéines – ; qui sont fabriqués dans le cytoplasme de la cellule – ; dans la membrane mitochondriale. Mais quel était ce mécanisme et quels acteurs cellulaires étaient impliqués, est depuis longtemps un mystère.
Un nouvel article des laboratoires de Jonathan Weissman, membre du Whitehead Institute, et de Rebecca Voorhees, professeur au California Institute of Technology, apporte une solution à ce mystère. Les travaux, publiés le 21 octobre dans la revue La sciencerévèle qu’une protéine appelée homologue de transporteur mitochondrial 2, ou MTCH2 en abrégé, qui a été liée à de nombreux processus cellulaires et même à des maladies telles que le cancer et la maladie d’Alzheimer, est responsable d’agir comme une « porte » permettant à une variété de protéines d’accéder au membrane mitochondriale.
Jusqu’à présent, personne ne savait ce que MTCH2 faisait vraiment – ; ils savaient juste que lorsque vous la perdez, toutes ces choses différentes arrivent à la cellule. C’était en quelque sorte un mystère pourquoi cette seule protéine affecte tant de processus différents. Cette étude donne une base moléculaire pour comprendre pourquoi MTCH2 a été impliqué dans la maladie d’Alzheimer et la biosynthèse des lipides ainsi que la fission et la fusion mitochondriales : parce qu’il était responsable de l’insertion de tous ces différents types de protéines dans la membrane.
Jonathan Weissman, professeur de biologie, Massachusetts Institute of Technology et chercheur au Howard Hughes Medical Institute
« La collaboration entre nos laboratoires a été essentielle pour comprendre la biochimie de cette interaction et a conduit à une nouvelle compréhension vraiment passionnante d’une question fondamentale en biologie cellulaire », a déclaré Voorhees.
La recherche d’une porte
Afin de savoir comment les protéines du cytoplasme -; spécifiquement une classe appelée protéines ancrées à la queue – ; étaient insérées dans les membranes externes des mitochondries, la chercheuse postdoctorale du Whitehead Lab et première auteure de l’étude Alina Guna, aux côtés de l’étudiante diplômée du Voorhees Lab Taylor Stevens et de la postdoctorante Alison Inglis, a décidé d’utiliser une technique appelée dépistage des interférences CRISPR (ou CRISPRi) approche inventée par Weissman et ses collaborateurs.
« L’écran CRISPR nous a permis de nous débarrasser systématiquement de chaque gène, puis de regarder et de voir ce qui s’est passé [to one specific tail-anchored protein] », a déclaré Guna. « Nous avons trouvé un gène, MTCH2, où lorsque nous nous en sommes débarrassés, il y a eu une énorme diminution de la quantité de notre protéine qui a atteint la membrane mitochondriale. Alors nous avons pensé que c’était peut-être la porte d’entrée. »
Pour confirmer que MTCH2 agissait comme une porte d’entrée dans la membrane mitochondriale, les chercheurs ont effectué des expériences supplémentaires pour observer ce qui se passait lorsque MTCH2 n’était pas présent dans la cellule. Ils ont découvert que MTCH2 était à la fois nécessaire et suffisant pour permettre aux protéines membranaires ancrées dans la queue de passer du cytoplasme à la membrane mitochondriale.
La capacité de MTCH2 à faire la navette entre les protéines du cytoplasme et la membrane mitochondriale est probablement due à sa forme spécialisée. Les chercheurs ont exécuté la séquence de la protéine via Alpha Fold, un système d’intelligence artificielle qui prédit la structure d’une protéine grâce à sa séquence d’acides aminés, qui a révélé qu’il s’agissait d’une protéine hydrophobe – ; parfait pour s’insérer dans la membrane huileuse -; mais avec un seul sillon hydrophile où d’autres protéines pourraient entrer.
« C’est essentiellement comme un entonnoir », a déclaré Guna. « Les protéines proviennent du cytosol, elles se glissent dans ce sillon hydrophile, puis se déplacent de la protéine vers la membrane. »
Pour confirmer que ce sillon était important dans la fonction de la protéine, Guna et ses collègues ont conçu une autre expérience. « Nous voulions jouer avec la structure pour voir si nous pouvions changer son comportement, et nous avons pu le faire », a déclaré Guna. « Nous sommes entrés et avons fait une mutation ponctuelle, et cette mutation ponctuelle était suffisante pour vraiment changer le comportement de la protéine et son interaction avec les substrats. Et puis nous avons continué et avons trouvé des mutations qui la rendaient moins active et des mutations qui la rendaient super actif. »
La nouvelle étude a des applications au-delà de la réponse à une question fondamentale de la recherche sur les mitochondries. « Il y a beaucoup de choses qui en ressortent », a déclaré Guna.
D’une part, MTCH2 insère des protéines essentielles à un type de mort cellulaire programmée appelée apoptose, que les chercheurs pourraient potentiellement exploiter pour les traitements contre le cancer. « Nous pouvons rendre les cellules leucémiques plus sensibles à un traitement contre le cancer en leur donnant une mutation qui modifie l’activité de MTCH2″, a déclaré Guna. « La mutation rend MTCH2 plus « gourmand » et insère plus de choses dans la membrane, et certaines de ces choses qui ont des inserts sont comme des facteurs pro apoptotiques, donc ces cellules sont plus susceptibles de mourir, ce qui est fantastique dans le contexte d’un cancer. traitement. »
Les travaux soulèvent également des questions sur la façon dont MTCH2 a développé sa fonction au fil du temps. MTCH2 a évolué à partir d’une famille de protéines appelées transporteurs de solutés, qui transportent une variété de substances à travers les membranes cellulaires. « Nous sommes vraiment intéressés par cette question d’évolution, comment faites-vous évoluer une nouvelle fonction à partir d’une ancienne classe de protéines omniprésente ? » dit Weisman.
Et les chercheurs ont encore beaucoup à apprendre sur la façon dont les mitochondries interagissent avec le reste de la cellule, y compris comment elles réagissent au stress et aux changements au sein de la cellule, et comment les protéines trouvent leur chemin vers les mitochondries en premier lieu. « Je pense que [this paper] n’est que la première étape », a déclaré Weissman. « Cela ne s’applique qu’à une classe de protéines membranaires – ; et il ne vous dit pas toutes les étapes qui se produisent après la fabrication des protéines dans le cytoplasme. Par exemple, comment sont-ils transportés vers les mitochondries ? Alors restez à l’écoute -; Je pense que nous allons apprendre que nous avons maintenant un très bon système pour ouvrir cet élément fondamental de la biologie cellulaire. »
