Un gène associé au cancer colorectal semble également jouer un rôle dans le développement d'autres tumeurs solides, selon une étude portant sur plus de 350 000 échantillons de biopsies de patients menée par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health et Médecine de base.
Depuis le début des années 2000, les scientifiques savent qu’hériter de deux copies mutées du gène MUTYH entraîne un risque 93 fois plus élevé de cancer colorectal et constitue une cause majeure de ce cancer chez les personnes de moins de 55 ans. La nouvelle étude, publiée en ligne le 23 février dans JCO Oncologie de précisionest la plus grande analyse à ce jour visant à déterminer si une seule copie mutée de MUTYH affecte également le risque de développer un cancer.
Nous connaissons deux exemplaires manquants de MUTYH augmente considérablement le risque de cancer du côlon, et il semble maintenant que le fait de ne manquer qu'une seule copie puisse entraîner une légère augmentation du risque d'autres types de cancer.
Channing Paller, MD, auteur principal de l'étude, directeur de la recherche clinique sur le cancer de la prostate et professeur agrégé d'oncologie à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins
Elle a codirigé les travaux avec Emmanuel Antonarakis, MD, directeur associé de la recherche translationnelle au Masonic Cancer Center et professeur de médecine Clark Endowed à la faculté de médecine de l'Université du Minnesota. Il était à Johns Hopkins au moment où la recherche a été menée.
Le gène MUTYH code pour une enzyme essentielle dans la voie de réparation par excision de base (BER), qui corrige les dommages à l'ADN dans les cellules humaines. Lorsque la voie BER ne fonctionne pas, les dommages courants à l’ADN ne sont pas réparés, ce qui entraîne des mutations supplémentaires de l’ADN ou la mort cellulaire.
Depuis 2021, Paller codirige PROMISE, un registre génétique de patients présentant des mutations héréditaires du cancer de la prostate. Lorsqu'un de ses patients lui demanda si son MUTYH mutation, pour laquelle il avait une copie défectueuse au lieu de deux, affectait son cancer agressif de la prostate, il n'y avait pas suffisamment de données sur MUTYH variantes pour répondre à la question, dit Paller. Des études antérieures ont abouti à des résultats contradictoires quant à savoir si une mutation unique et hétérozygote de MUTYH pourrait prédisposer une personne au cancer.
À la recherche d'une réponse, Paller a contacté Foundation Medicine, une société de profilage génomique basée au Massachusetts qui gère l'une des plus grandes bases de données génomiques sur le cancer au monde. Avec des chercheurs de Foundation Medicine ; Alexandra Maertens, Ph.D., du Centre pour les alternatives aux tests sur les animaux de la Bloomberg School of Public Health ; et d'autres, l'équipe a appliqué un algorithme avancé pour analyser les données génétiques de 354 366 biopsies de tumeurs solides stockées dans la base de données de la Fondation.
Au sein de cette population d'échantillons de tumeurs, 5 991 avaient une version fonctionnelle et une version mutée de MUTYH. Parmi eux, 738 (environ 12 %) avaient perdu leur copie de travail du gène, ne leur laissant que la copie mutée. Ceux qui possèdent une seule copie mutée de MUTYH a montré une signature génétique, comme une empreinte digitale, de mutations génétiques supplémentaires et une voie BER défectueuse. Les individus possédant cette signature génétique présentaient une légère augmentation de la susceptibilité à un sous-ensemble de tumeurs solides, notamment les cancers des glandes surrénales et les tumeurs des cellules des îlots pancréatiques. Cependant, ils ne présentaient pas de risque accru de cancer du sein ou de la prostate, ce qui répondait à la question initiale de la patiente.
Les résultats suggèrent que MUTYH les variantes pourraient être impliquées dans un éventail de cancers plus large que celui connu auparavant, dit Paller.
« La prochaine question est de savoir si cette découverte a des implications thérapeutiques », dit-elle. « Pouvons-nous cibler la voie BER pour d'éventuelles sensibilités aux médicaments ? » Si tel est le cas, les médecins pourraient peut-être ajouter une nouvelle approche thérapeutique à leur arsenal d’outils contre les cancers solides.
Les autres co-auteurs de l'étude provenaient de la faculté de médecine de l'université de Cardiff au Royaume-Uni et du Masonic Cancer Center de l'université du Minnesota à Minneapolis.
La recherche a été financée en partie par le financement du ministère de la Défense provenant des programmes de recherche médicale dirigés par le Congrès (subvention W81XWH-22-2-0024), des National Institutes of Health (subvention P30CA006973) et de Advancing Cancer Treatment. Paller est consultant ou conseiller pour Dendreon, Omnitura, Exelixis et AstraZeneca ; reçoit un financement de recherche de Lilly (Inst); et les déplacements, l'hébergement et les dépenses de Bayer. Maertens détient des actions et d’autres participations dans Pfizer.
