Les chercheurs ont découvert des mutations clés dans certaines cellules cancéreuses qui les rendent résistantes aux inhibiteurs du WRN, une nouvelle classe de médicaments anticancéreux. Les résultats non encore publiés sont présentés vendredi lors du 36e symposium EORTC-NCI-AACR sur les cibles moléculaires et la thérapeutique du cancer à Barcelone, en Espagne.
Les inhibiteurs de l'hélicase de Werner (WRN) sont déjà évalués dans le cadre d'essais cliniques de phase I chez des patients atteints de tumeurs présentant une instabilité microsatellite (MSI) – une condition dans laquelle les gènes responsables de la surveillance et de la réparation des erreurs de réplication de l'ADN cessent de fonctionner et des erreurs sont introduites. Ceci est également appelé déficit de réparation des mésappariements. Les MSI surviennent dans plusieurs cancers, dont 20 % des cancers de l’intestin et de l’estomac.
En 2019, une équipe du Wellcome Sanger Institute de Cambridge, au Royaume-Uni, dirigée par le Dr Mathew Garnett et incluant le Dr Gabriele Picco comme l'un des premiers auteurs de l'étude, a identifié une protéine présente dans les cellules cancéreuses, WRN, comme étant une vulnérabilité dans les MSI. cancers. Depuis lors, l’équipe a montré que les cancers résistants aux thérapies standard, y compris l’immunothérapie, dépendent fortement du WRN pour survivre.
Le Dr Gabriele Picco, scientifique principal et chef de projet dans le laboratoire du Dr Garnett, a déclaré lors du symposium : « Les inhibiteurs du WRN fonctionnent grâce à un mécanisme appelé létalité synthétique, dans lequel deux événements génétiques non mortels provoquent la mort cellulaire lorsqu'ils sont combinés. Les cellules cancéreuses MSI, qui présentent un défaut de réparation de l'ADN, deviennent dépendantes du WRN pour leur survie. Lorsque le WRN est inhibé, ces cellules ne peuvent pas réparer les dommages causés à l’ADN, ce qui entraîne leur mort, alors que les cellules saines ne sont pas affectées. »
L'équipe a identifié le premier inhibiteur du WRN efficace contre les cellules cancéreuses lors d'essais en laboratoire plus tôt cette année, et peu de temps après, deux inhibiteurs supplémentaires ont été signalés, qui font actuellement l'objet d'essais cliniques pour les cancers MSI, y compris le cancer colorectal (intestin). Cependant, les cancers MSI peuvent développer une résistance aux inhibiteurs du WRN.
Le Dr Picco a déclaré : «Grâce à un dépistage génétique avancé et à des tests de dépistage de drogues, notre nouvelle étude explore comment les cellules du cancer colorectal s'adaptent à l'inhibition du WRN et développent une résistance, ce qui est essentiel pour concevoir des thérapies plus efficaces. Après une exposition prolongée aux inhibiteurs du WRN, nous avons constaté que certaines cellules acquéraient des mutations dans le gène WRN, la cible des médicaments, rendant les médicaments incapables de se lier et d'agir efficacement sur le WRN, permettant ainsi aux cellules cancéreuses de survivre.
« Ces mutations du gène WRN mettent en évidence un nouveau mécanisme de résistance et nous permettent de tester l'efficacité d'autres inhibiteurs du WRN qui pourraient vaincre cette résistance.« .
S'exprimant avant le symposium, le Dr Garnett a déclaré : «Nos résultats suggèrent que des stratégies combinant différents médicaments pourraient être nécessaires pour vaincre la résistance, notamment la chimiothérapie ou l’immunothérapie. De plus, des approches basées sur le passage à d’autres inhibiteurs du WRN, y compris les inhibiteurs du WRN de nouvelle génération, pourraient également être envisagées en cas d’apparition d’une résistance. Ces résultats justifient une validation plus approfondie pour faire progresser les applications cliniques, mais ont le potentiel d'éclairer les stratégies cliniques et d'orienter les futures options de traitement.
Les résultats pourraient également permettre aux cliniciens de vérifier comment les cancers des patients réagissent à un inhibiteur particulier du WRN au moyen de biopsies liquides. Ceux-ci analysent les échantillons de sang des patients pour détecter les cellules cancéreuses et l’ADN circulant dans la circulation sanguine.
« Le suivi des mutations de résistance via une biopsie liquide pourrait être une stratégie potentielle pour surveiller la réponse au traitement. » dit le Dr Picco.
L’équipe mène actuellement des études de résistance croisée aux médicaments, qui visent à déterminer si les cancers MSI résistants à un type d’inhibiteur du WRN pourraient également être résistants à d’autres.
« Nous explorons des stratégies combinées et identifions des cibles médicamenteuses alternatives pour lutter contre la résistance, » a-t-il conclu.
Le Dr Tim Greten, chercheur principal au Center for Cancer Research du National Cancer Institute, États-Unis, est coprésident du symposium EORTC-NCI-AACR et n'a pas été impliqué dans la recherche. Il a commenté : «Les travaux menés par ce groupe sur les mécanismes de résistance aux inhibiteurs du WRN constituent une avancée importante dans ce domaine. Bien que les inhibiteurs du WRN constituent une nouvelle classe de médicaments anticancéreux, nous constatons déjà que les cellules cancéreuses sont capables de développer une résistance à leur égard, permettant ainsi aux tumeurs de recommencer à se développer. Il sera important de trouver des moyens d'éviter que cela ne se produise dans les cancers MSI, qui comprennent certains cancers colorectaux, de l'estomac, de l'endomètre et des ovaires.«
