La pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19) a fait plus de 2,4 millions de morts, mais ses séquelles à long terme sont toujours en cours d’identification. Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) produit une infection qui peut être associée à un large spectre de maladies, de l’insuffisance respiratoire asymptomatique à l’insuffisance respiratoire critique ou terminale ou à un dysfonctionnement multi-organique.
Une nouvelle pré-impression sur le bioRxiv * Le serveur décrit les résultats d’une étude sur les macaques qui a montré le développement de caractéristiques neurologiques de l’inflammation, suite à une infection par le SRAS-CoV-2.
Sommaire
Symptômes neurologiques de l’infection par le SRAS-CoV-2
Le SRAS-CoV-2 affecte principalement les organes respiratoires, mais chez environ un tiers des patients hospitalisés COVID-19, des manifestations neurologiques sont présentes. Ceux-ci incluent l’anosmie ou la dysgueusie, le délire, les troubles de la conscience, les convulsions ou la psychose. Certains patients développent également le parkinsonisme.
Les symptômes neurologiques peuvent être dus à une infection du cerveau par le virus ou à une activation des cellules immunitaires induite par le virus. Des preuves supplémentaires sont nécessaires pour parvenir à une conclusion sur cette question dans l’infection humaine par le SRAS-CoV-2.
Les effets à long terme sur le système nerveux central (SNC) suite à cette infection, même avec un COVID-19 léger ou modéré, sont mal compris, bien qu’ils soient probablement présents chez la plupart des patients.
Objectifs de l’étude
Afin d’explorer cela, l’étude actuelle a été réalisée dans une conception contrôlée sur deux espèces de macaques, les macaques rhésus et les macaques cynomolgus.
Après l’inoculation avec le SRAS-CoV-2 aux singes par une combinaison de voies intratrachéale et intranasale, les chercheurs ont découvert que l’ARN viral a été trouvé dans les prélèvements trachéaux et nasaux pendant jusqu’à dix jours. Tous les singes avaient une maladie légère à modérée.
Augmentation du métabolisme cérébral
Les chercheurs ont également suivi les animaux avec des scanners TEP-CT traceurs hebdomadaires du cerveau après la disparition du virus dans les échantillons respiratoires. Ils ont constaté que deux des quatre singes présentaient une absorption accrue du traceur dans la glande pituitaire à de nombreux points.
L’absorption du traceur est un indicateur de l’activité métabolique. L’activité métabolique de l’hypophyse est généralement similaire au métabolisme de fond cérébral.
Chez un animal, l’absorption du traceur a augmenté du jour 8 au dernier examen au jour 35. Cette indication d’une activité métabolique plus élevée pourrait être due à une infection directe de l’hypophyse, ou à un effet indirect de l’inflammation hypophysaire, ou au résultat d’une hypothalamique. dysfonctionnement hypophysaire. Il est intéressant de noter qu’aucun patient COVID-19 présentant une infection active ne présente de faibles taux de cortisol indiquant une fonction hypophysaire faible.
ARN viral dans le tissu cérébral
Après avoir euthanasié les animaux 5 à 6 semaines après l’infection, les chercheurs ont découvert que l’ARN viral était détectable (en utilisant une réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel, RT-qPCR) dans de nombreuses parties du cerveau droit chez les macaques cynomolgus.
Ceux-ci comprenaient le cervelet, le cortex moteur médial, le cortex sensoriel et les noyaux gris centraux. L’hypophyse, le bulbe olfactif, la substance noire, la moelle allongée, le pons, le noyau caudatus et le putamen ne présentaient pas de marqueurs immunologiques pour l’ARN viral.
Aucune preuve de réplication virale
L’ARN sous-génomique n’était pas présent, ce qui indique que la réplication virale ne se produisait pas dans le cerveau à ce stade. Les antigènes viraux n’ont également été détectés chez aucun animal.
Inflammation du tissu cérébral
Une inflammation a été observée dans le cerveau de tous les macaques infectés. Une infiltration de lymphocytes T était également présente dans le parenchyme cérébral, ce qui peut indiquer que les lymphocytes T ont traversé la barrière hémato-encéphalique après l’infection.
L’activation microgliale était également présente dans différentes zones du cerveau, notamment l’hypophyse et le bulbe olfactif, mais à un faible niveau. Aucun lymphocyte B n’a été trouvé, ni aucun signe d’ischémie ou de nécrose cérébrale.
Corps de Lewy
Le tissu cérébral du macaque contenait également des corps de Lewy, ou dépôts d’a-synucléine, qui, chez l’homme, sont liés à la maladie de Parkinson ou à la démence à corps de Lewy. Ceux-ci ont été trouvés dans le mésencéphale de tous les macaques rhésus et d’un macaque cynomolgus âgé, mais aucun des témoins.
Vue d’ensemble des effets sur le SNC par exposition au SRAS-CoV-2 dans un cerveau de macaque. La présence d’ARN viral a été étudiée dans plusieurs régions du cerveau comme indiqué par les nombres. Les régions positives à l’ARN viral du macaque cynomolgus C3 sont indiquées par un fond jaune. Les régions cérébrales analysées sont indiquées par un nombre. Les zones du cerveau avec des lymphocytes T (CD3 +) et des microglies activées (Mamu-DR +) sont représentées en bleu clair (expression légère) et bleu foncé (expression modérée), respectivement. Les zones cérébrales à corps de Lewy (a-synucléine +) sont représentées en orange.
Quelles sont les implications?
Cela montre que le SRAS-CoV-2 entraîne une inflammation dans le cerveau du macaque. La présence d’ARN viral indique également que le virus est neuroinvasif.
Les patients atteints de COVID-19 gravement malades ont montré des signes de neuropathologie. En revanche, les macaques de cette étude n’avaient que des symptômes d’infection légers ou modérés, mais une atteinte cérébrale était présente.
La voie d’entrée du virus dans le cerveau pourrait être le bulbe olfactif ou d’autres voies neuronales, telles que les neurones sensoriels ou moteurs infectés, atteignant ainsi l’hypophyse, qui a le récepteur d’entrée du virus, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2 ).
En fait, chez tous les macaques infectés, il y avait des preuves d’activation immunitaire dans le bulbe olfactif, comme le montre la présence de microglies ou de cellules T activées.
Si le virus est transporté dans les neurones, cela pourrait également expliquer le développement de symptômes de type Parkinson. Le virus pourrait également atteindre la substantia nigra, liée à la maladie de Parkinson, par transport rétrograde.
Cette région se trouve dans le mésencéphale ventral, où des corps de Lewy ont été trouvés chez les macaques. Ces accumulations de protéines mal repliées dans les corps d’inclusion sont associées à la maladie de Parkinson ou à la démence à corps de Lewy chez l’homme.
Sur la base de leurs résultats, les chercheurs se demandent s’ils ont une valeur prédictive pour le développement à long terme de ces troubles chez les patients COVID-19, même si l’infection était légère ou même asymptomatique.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
