La variante Omicron du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a été signalée pour la première fois en novembre 2021 et a rapidement atteint la domination dans la plupart des régions du monde. Cette sous-lignée originale est la variante BA.1 et a montré la capacité d’échapper à la plupart des anticorps neutralisants provoqués par les variantes antérieures ou par des vaccins et des anticorps monoclonaux (mAbs). Un nouveau document de recherche publié sous forme de manuscrit à diffusion anticipée dans le Médecine naturelle journal compare la sensibilité de cette souche ainsi que celle de l’ancien Delta et du nouveau BA.2 aux mAb thérapeutiques.
Étude : Neutralisation sérique des sous-lignées SARS-CoV-2 Omicron BA.1 et BA.2 chez des patients recevant des anticorps monoclonaux. Crédit d’image : Huen Structure Bio
introduction
Actuellement, la souche BA.2 est en augmentation dans le monde entier, ce qui indique sa transmissibilité et sa forme physique supérieures à celles de BA.1. La différence entre les deux réside dans 20 mutations de pointe. Le BA.2 a 28 différences dans la protéine de pointe par rapport au Delta VOC antérieur, 18 étant communs au BA.1. Beaucoup d’entre eux se trouvent dans le domaine N-terminal (NTD). Les deux forment des syncytia de taille similaire.
BA.2 est moins efficacement neutralisé par les sérums des receveurs de vaccins que le type sauvage et les variantes préoccupantes antérieures (VOC) et est moins sensible à un certain nombre de mAb neutralisants.
La plupart des anticorps neutralisants ciblent le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe virale. Plusieurs combinaisons de ces mAb sont utilisées en thérapeutique, comme Ronapreve (Imdevimab et Etesivimab) de Regeneron et Evusheld (Cilgavimab et Tixagevimab) d’AstraZeneca.
Des recherches antérieures ont montré que le risque d’infection était réduit à un huitième avec Ronapreve, tandis que la maladie symptomatique était réduite au même degré avec Evusheld. Les deux ont été approuvés pour une utilisation d’urgence dans plusieurs pays en tant que prophylaxie pré-exposition (PrEP).
Un inconvénient important est l’incapacité de ces cocktails à neutraliser complètement BA.1, la concentration inhibitrice à 50 % (CI50) d’Evusheld augmentant de 11 à 180 fois par rapport au type sauvage. Dans le même temps, Ronapreve n’a montré aucune neutralisation. Bien que cela ait conduit à l’utilisation du premier pour la PrEP chez les personnes dont l’immunité est affaiblie, d’autres scientifiques ont exploré la faisabilité d’utiliser le pan-coronavirus mAb Sotrovimab chez les personnes à haut risque.
L’étude actuelle compare la neutralisation de BA.1 et BA.2 par neuf mAb thérapeutiques en culture cellulaire, mesurant l’activité neutralisante des anticorps sériques contre l’une ou l’autre souche chez les receveurs de Ronapreve ou d’Evusheld.
Qu’est-ce que l’étude a montré ?
Les anticorps testés pour la neutralisation de BA.2 comprenaient des exemples des quatre classes d’anticorps anti-RBD. L’étésevimab (classe 1) et le bamlanivimab (classe 2) ont été trouvés dans un premier cocktail d’Eli Lilly mais sont maintenant obsolètes en pratique clinique. Regdanvimab (classe 1), Sotrovimab et Adintrevimab ont également été inclus, à l’exception des quatre trouvés dans Ronapreve et Evusheld.
Sept d’entre eux se sont avérés inefficaces contre BA.2, les exceptions étant l’Imdevimab et le Cilgavimab. L’IC50 de ceux-ci était d’environ 700 et 9 ng/mL, respectivement, contre BA.2, ce qui suggère une meilleure efficacité contre cette sous-lignée par rapport à BA.1. Aucune amélioration supplémentaire de l’efficacité n’a été observée avec l’ajout de Tixagevimab, comme dans Evusheld.
Les scientifiques ont également découvert que les personnes immunodéprimées, dont la plupart étaient sous anti-CD20 et prednisone pour des affections telles que la polyarthrite rhumatoïde et la transplantation rénale, répondaient bien à Evusheld. Sur les 29 patients de l’étude, 18 avaient été traités pour la première fois avec Ronapreve, et presque tous avaient reçu trois doses du vaccin BNT162b2 à base d’acide ribonucléique messager (ARNm) contre le SRAS-CoV-2 de Pfizer/BioNTech. Six avaient reçu quatre doses.
Tous ont reçu Evusheld PrEP parce qu’ils avaient des niveaux d’anticorps de liaison inférieurs au seuil après la vaccination. Les niveaux d’immunoglobuline G (IgG) anti-pointe sont passés de 5 à 60 unités d’anticorps de liaison (BAU)/mL avant le traitement à 200 à 1 300 BAU/mL par la suite. Notamment, ceux qui avaient Ronapreve avaient auparavant des anticorps anti-pointe à ~ 800-1 000 BAU/mL lors de l’administration d’Evusheld et n’ont montré aucune réponse évidente.
Par la suite, à partir du jour 3, des taux d’anticorps stables contre la protéine de pointe ont été maintenus, ou tout au plus une légère augmentation.
Les sérums de ces patients n’ont également montré aucune activité de neutralisation détectable au jour 0, sauf pour ceux qui avaient reçu Ronapreve plus tôt. Après l’administration d’Evusheld, l’activité neutralisante contre la variante Delta a fortement augmenté, à ~ 800-1 000 BAU/mL, alors qu’aucune augmentation n’a été observée chez ceux qui avaient déjà reçu Ronapreve.
L’administration de Ronapreve n’a pas été associée à la neutralisation de BA.1, mais avec Evusheld, 7/8 individus ont acquis une capacité neutralisante contre BA.1 sur la période allant du jour 3 au jour 30. Néanmoins, les titres neutralisants étaient extrêmement faibles, ne dépassant pas 130 BAU/ mL au jour 15, et certains aussi bas que 27 BAU/mL. Une augmentation des titres neutralisants s’est produite du jour 3 au jour 15.
Les mAb semblent agir mal contre BA.1 comme indiqué par l’activité neutralisante retardée, à de faibles niveaux, au jour 3. Aucune neutralisation de BA.2 n’a été observée au jour 0 chez les patients naïfs de Ronapreve, et un faible niveau de BA.2 une activité neutralisante a été observée après l’administration de Ronapreve. Cela confirme les découvertes antérieures selon lesquelles Indevimab peut neutraliser cette dernière souche.
L’administration d’Evusheld a été associée à une augmentation de l’administration de BA.2, la dose efficace à 50 % (DE50) passant à 3 500 le jour 15. Chez la plupart des patients, l’activité neutralisante a été maintenue à des niveaux stables, ce qui indique qu’Evusheld a une longue demi-vie. la vie.
Les niveaux d’IgG anti-spike et l’activité neutralisante anti-Delta ont montré de fortes corrélations, mais pas avec la neutralisation anti-BA.1 ou anti-BA.2, indiquant qu’Omicron a de fortes capacités d’évasion immunitaire.
Quelles sont les implications ?
Les résultats montrent que les mAb thérapeutiques varient considérablement dans leur capacité à conférer une immunité neutralisante contre Delta vs Omicron, ainsi qu’Omicron BA.1 vs BA.2. De plus, les individus immunodéprimés non traités ont mal réagi au vaccin, ne neutralisant ni la souche Delta ni la souche Omicron.
Avec Ronapreve, Delta a été neutralisé, mais pas BA.1, tandis que les titres neutralisants étaient faibles contre BA.2. Evusheld a conduit à une activité neutralisante détectable contre BA.1 chez les personnes n’ayant pas reçu de Ronapreve, et à une neutralisation à 100% de BA.2, indiquant que ce cocktail neutralise mieux BA.2 que BA.1.
L’ED50 contre Delta était > 15 000 après Evusheld, et > 70 000 après Ronapreve/Evusheld, mais < 50 contre BA.1. Contre BA.2, la DE50 était supérieure à 1 500, indiquant une neutralisation efficace même si les titres étaient réduits de près de 10 et 40 fois par rapport à la neutralisation Delta. C'est-à-dire que les titres neutralisants étaient comparables, que les deux ou un seul cocktail mAb ait été administré.
« Nos résultats confirment l’importance de la surveillance génomique.”
Afin de protéger contre l’infection avant l’exposition au virus, les mAb utilisés doivent être actifs contre les variantes en circulation. Dans la situation actuelle, où BA.1 et BA.2 co-circulent, les mAb comme le Bebtelovimab doivent être préférés, avec une activité contre les deux souches.
Deuxièmement, les tests sérologiques qui mesurent la liaison et la neutralisation des anticorps à l’aide du pic de type sauvage sont trompeurs car ils n’indiquent pas de protection contre les souches actuelles.
« Les travaux futurs aideront à déterminer si des tests adaptés, spécifiques à la lignée, sérologiques ou de neutralisation peuvent être utilisés comme marqueur de l’efficacité clinique.”
À partir de maintenant, on peut s’attendre à ce que les échecs de traitement deviennent plus fréquents avec l’utilisation des mAb actuellement disponibles, tandis que l’accumulation de plus de mutations conduira à l’émergence de souches encore plus résistantes aux anticorps. L’utilisation de Ronapreve ou d’Evusheld peut comporter le risque de favoriser l’émergence de telles mutations d’échappement en raison de leur activité neutralisante faible à intermédiaire.
« Nous recommandons donc un suivi rapproché de ces patients, notamment en cas d’infection prolongée malgré le traitement.”
