L’altération de la fonction des fibroblastes pulmonaires est considérée comme la cause des symptômes de la maladie pulmonaire incurable MPOC (maladie pulmonaire obstructive chronique).
À l’aide d’un profilage épigénétique à haute résolution, des scientifiques allemands et britanniques ont maintenant identifié des cibles potentielles pour le traitement de la MPOC. L’équipe a détecté des changements épigénétiques précoces dans le génome des fibroblastes de MPOC, fournissant de nouvelles informations sur la pathogenèse de la maladie et les avenues thérapeutiques potentielles.
La MPOC, qui touche environ 600 millions de personnes dans le monde, se caractérise par une inflammation chronique, un rétrécissement progressif des voies respiratoires et une destruction alvéolaire. Malgré sa prévalence mondiale, les mécanismes moléculaires à l’origine du dysfonctionnement des fibroblastes pulmonaires dans la MPOC sont restés insaisissables.
Par exemple, on sait que le tabac, principal facteur de risque de la BPCO, modifie fortement l’épigénome des cellules pulmonaires. Cependant, nous ne savons pas encore quels changements épigénétiques se produisent spécifiquement dans les fibroblastes pulmonaires au cours de la maladie, et comment ces changements déclenchent des voies de signalisation aberrantes qui entraînent les fonctions altérées des fibroblastes dans la MPOC.. »
Maria Llamazares-Prada, première auteure de l’étude, Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ)
Les changements dans les programmes cellulaires sont contrôlés par une variété de modifications épigénétiques. Ces marques chimiques influencent les gènes qui sont lus et ceux qui ne le sont pas. Le mécanisme épigénétique le mieux étudié est l’attachement des groupes méthyle à l’ADN. Les changements de méthylation dans la MPOC ont été étudiés précédemment, mais principalement dans des populations de cellules mixtes.
En collaboration avec des collègues de l’Université de Cardiff, du Centre de recherche translationnelle sur le poumon, de Boehringer Ingelheim et de l’Institut BioMedX à Heidelberg, Uwe Schwartz, Llamazares et ses collègues ont maintenant analysé pour la première fois le méthylome de fibroblastes isolés de MPOC à haute résolution à différents stades de la maladie .
Les chercheurs ont découvert que des modifications importantes de la méthylation se produisent au début de la maladie, en particulier dans les régions régulatrices du génome. Les protéines qui activent ou inhibent la transcription se lient à ces régions altérées, affectant potentiellement l’expression de plusieurs gènes.
Fondamentalement, l’équipe a identifié que les régions avec des modèles de méthylation modifiés contiennent des sites de liaison pour les facteurs de transcription TCF21 et FOSL2/FRA2, qui régulent les processus clés des fibroblastes associés à la MPOC. Cette découverte, combinée à l’intégration des données de méthylation de l’ADN et d’expression génique, a conduit à la sélection de 110 gènes candidats susceptibles de réguler ces changements dans les fibroblastes de MPOC.
L’auteur principal, Renata Z. Jurkowska, Université de Cardiff (Royaume-Uni), a déclaré : « Notre objectif était de soutenir le développement de nouvelles stratégies de diagnostic pour la MPOC précoce et la sélection rationnelle de cibles avec des activités potentielles de modification de la maladie.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier les gènes cibles des régulateurs identifiés dans les fibroblastes pulmonaires et leur rôle spécifique dans le développement de la maladie. » Les résultats ouvrent une nouvelle fenêtre sur la compréhension des fondements épigénétiques de la MPOC et pourraient conduire à des approches thérapeutiques innovantes pour cette maladie incurable.
