Grâce à une nouvelle subvention de 11,3 millions de dollars du National Institutes of Health, des experts du Vascular Biology Center du Medical College of Georgia de l'Université d'Augusta s'efforcent de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents des maladies cardiovasculaires.
« Les vaisseaux sanguins sont essentiels au transport de l'oxygène, des nutriments et des cellules immunitaires. Lorsqu'ils ne fonctionnent pas correctement, cela affecte non seulement le fonctionnement du cœur, mais aussi celui d'autres organes tels que les poumons, les yeux, le cerveau et même nos muscles. Un régulateur clé du fonctionnement des vaisseaux sanguins est une fine couche de cellules tapissant l'intérieur de tous les vaisseaux sanguins, appelée endothélium », explique le codirecteur du programme, Tohru Fukai, MD/PhD. Ces cellules endothéliales et la recherche de moyens de les réparer lorsqu'elles deviennent dysfonctionnelles constituent un objectif essentiel de cette nouvelle subvention de cinq ans.
En temps normal, les cellules endothéliales forment une barrière étroitement régulée, réduisent l'inflammation et aident les vaisseaux sanguins à se détendre, permettant ainsi au sang de circuler. Mais dans les maladies cardiovasculaires, lorsqu'elles commencent à dysfonctionner, elles ne peuvent pas maintenir cette barrière, ce qui entraîne une augmentation de l'inflammation et de la constriction des vaisseaux sanguins. Cela entraîne une augmentation de la pression artérielle, une diminution du flux sanguin et une limitation de la fonction des organes.
Masuko Ushio-Fukai, Ph. D., codirectrice du programme, biologiste vasculaire au MCG
Des scientifiques ont récemment rapporté que les cellules endothéliales peuvent reprogrammer la manière dont elles produisent de l'énergie pour répondre aux exigences de leur environnement local. Normalement, elles dépendent d'un équilibre sain entre la glycolyse aérobie, un processus métabolique qui produit de l'énergie et régule les ROS, et l'oxydation mitochondriale, qui génère de l'énergie, des ROS et divers métabolites.
Mais dans les maladies cardiovasculaires, l'équilibre est perturbé et cette « flexibilité métabolique » entraîne souvent un passage à une glycolyse excessive, qui peut en réalité modifier l'équilibre redox de manière négative.
« Nous ne comprenons pas encore parfaitement les mécanismes qui régulent la relation entre le métabolisme endothélial et l'équilibre ROS/RNS, ni la manière dont celui-ci est altéré dans les maladies cardiovasculaires », explique le Dr Fukai. « Notre programme étudiera comment le déséquilibre entre le métabolisme endothélial et ROS/RNS, induit par divers facteurs de risque, favorise le dysfonctionnement endothélial et les maladies vasculaires. »
Pour comprendre les origines d'un problème aussi répandu et complexe (environ 83 millions de personnes souffrent d'une ou plusieurs formes de maladie vasculaire aux États-Unis seulement), il faut une approche collaborative. L'équipe de recherche du MCG comprend des biologistes endothéliaux et vasculaires de renommée mondiale : Fukai ; Ushio-Fukai ; Eric Belin de Chantemele, PhD ; David Fulton, PhD ; David Stepp, PhD ; et Rudolf Lucas, PhD.
Le projet, d’une durée de cinq ans, comprendra l’utilisation de modèles et de ressources partagés, des projets étroitement intégrés et le soutien de noyaux administratifs, animaux et analytiques.
Projet 1 Le projet est dirigé par Fukai, qui est également titulaire de la chaire Barbara A. Schnuck en médecine translationnelle et professeur au département de pharmacologie et de toxicologie. Il étudiera comment l'altération du métabolisme du cuivre due au dysfonctionnement de l'exportateur de cuivre, l'ATP7A, conduit à une glycolyse excessive, à un déséquilibre redox, à des modifications mitochondriales et, en fin de compte, à un dysfonctionnement endothélial, qui accélère l'athérosclérose.
Projet 2 Le projet est dirigé par Belin de Chantemele, professeur de médecine, et Fulton, directeur du VBC, qui est également professeur de pharmacologie et de toxicologie. Ils étudieront comment les mécanismes spécifiques au sexe impliquant Nox1 – une source clé de ROS – et l’hormone de satiété, la leptine, un régulateur clé du métabolisme, impactent le métabolisme et la fonction des cellules endothéliales et les maladies cardiovasculaires telles que l’hypertension.
Projet 3 Le projet est dirigé par Ushio-Fukai, qui est également directrice du programme de signalisation redox au VBC et professeure au département de médecine. Elle examinera comment la dynamique mitochondriale coordonne la communication croisée entre la signalisation redox mitochondriale et la glycolyse endothéliale pour réguler la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. La croissance des vaisseaux sanguins sera étudiée à l'aide d'un modèle animal de maladie artérielle périphérique avec diabète, qui entraîne une glycolyse excessive et une signalisation ROS accrue.
Ces projets sont également soutenus par trois cœurs.
UNnoyau administratif UN est dirigé par Fukai et Ushio-Fukai et fournira un soutien global au programme, coordonnera l'intégration du projet, un soutien standardisé en biostatistique et en bioinformatique.
Noyau scientifique B Le projet Core B fournira un phénotypage animal et métabolique standardisé et sera dirigé par Stepp, qui est également titulaire de la chaire Leon Henri Charbonnier en physiologie, professeur Regents et doyen associé de la faculté de médecine pour la recherche. Le Core B soutiendra tous les projets en fournissant de nouvelles souris knockout ou transgéniques avec des gènes endothéliaux modifiés qui réduisent et augmentent la glycolyse, ainsi que des mesures en direct des phénotypes métaboliques.
Noyau scientifique C Le laboratoire fournira des analyses de cellules endothéliales et sera dirigé par Lucas, professeur de pharmacologie et de toxicologie, et Fulton. Ce noyau soutiendra l'isolement et la caractérisation de cellules endothéliales primaires à partir de souris génétiquement modifiées et de tissus humains. Il fournira également des mesures standardisées du métabolisme cellulaire, du stress oxydatif/nitrosatif, du NO et de l'inflammation et mesurera les profils de cytokines/chimiokines, qui sont des indicateurs clés de la fonction immunitaire, à l'aide d'une analyse multiplex.
Ce projet de programme est également soutenu par des stagiaires, des techniciens et du personnel administratif et réunira des experts de l'ensemble du MCG et même d'autres universités avec l'objectif commun de réduire l'une des principales maladies mortelles de notre pays.
