Au Japon, le poisson-globe est considéré comme un mets délicat, mais le chatouillement des papilles est accompagné d'un chatouillement pour les nerfs: le fugu contient de la tétrodotoxine, une toxine nerveuse puissante. À faibles doses, la tétrodotoxine s'est avérée, dans les essais cliniques, remplacer les opioïdes pour soulager la douleur liée au cancer. Dans le journal Angewandte Chemie, les scientifiques ont introduit une nouvelle voie pour la synthèse totale (production complète d'un produit naturel à partir des matériaux actuels) de la tétrodotoxine.
Manger du fugu provoque initialement un léger picotement dans la bouche, ce qui peut avoir un effet relaxant ou euphorique – en supposant que le cuisinier sait ce qu'il fait. Si le poisson est mal préparé, les choses peuvent mal finir: la tétrodotoxine bloque les canaux sodiques voltage-dépendants, et donc les influx nerveux. Cela peut entraîner une paralysie et même des difficultés respiratoires. Dans l'UE, l'importation et la préparation de fugu comme aliment sont interdites. Au Japon et dans d'autres pays, un certain nombre de lois strictes régissent la préparation et la consommation des produits de poisson-globe. Cependant, il y a des décès occasionnels.
À très faibles doses, la tétrodotoxine est un analgésique et pourrait être utilisée pour traiter une douleur intense, comme dans le traitement du cancer. Des études cliniques précoces sont en cours. Il est donc important de développer une méthode synthétique simple et fiable pour donner accès à la tétrodotoxine et à des composés structurellement apparentés – pour la recherche et, éventuellement, une production robuste et peu coûteuse.
La tétrodotoxine a une structure unique en forme de cage très complexe (un orthoester tricyclique) ainsi qu'un composant guanidine cyclique. La guanidine est un composant important de nombreuses molécules biologiques, dont l'arginine. Le cadre de la tétrodotoxine est fortement oxydé et possède cinq groupes hydroxy (-OH) comme substituants. Un certain nombre de différentes synthèses totales de la tétrodotoxine ont déjà été publiées, y compris une des chercheurs dirigés par Satoshi Yokoshima à l'Université de Nagoya (Japon) en 2017. Maintenant, Yokoshima et son équipe ont introduit une autre, nouvelle synthèse totale.
L'étape clé est une réaction de Diels-Alder entre un composé de départ connu (un énone) et un composant contenant du silicium (un siloxyldiène) pour fabriquer un intermédiaire tricyclique avec la bonne disposition spatiale (stérique) pour permettre une bonne fixation des groupes hydroxy et plus tard, construction de la « cage ». La formation du composant guanidine commence par l'introduction d'un groupe amino – soit par une méthode conventionnelle en quatre étapes ou une séquence de réaction en trois étapes basée sur une conversion nouvellement développée d'un alcyne terminal en nitrile. Enfin, les « ponts » nécessaires à la formation de la cage se construisent en plusieurs étapes. Une réaction de couplage croisé a été utilisée pour introduire un substituant carbone (groupe hydroxyméthyle) sur la cage. L'utilisation d'autres composants pour la réaction de couplage croisé pourrait conduire à la production de molécules structurellement apparentées.
La source:
Référence de la revue:
Murakami, K., et al. (2020) Synthèse totale de la tétrodotoxine. Angewandte Chemie International Edition. doi.org/10.1002/anie.201916611.
Publié dans: Drug Discovery & Pharmaceuticals | Biochimie
