Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont exploré l’effet de l’exposition au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sur le cerveau.
Sommaire
Arrière plan
La maladie à neurocoronavirus (COVID) est un terme qui englobe les complications neurologiques et mentales à court et à long terme associées à l’infection par le SRAS-CoV-2. L’identification précise des processus moléculaires sous-jacents aux altérations cérébrales viro-induites est entravée par la nature extrêmement hétérogène et changeante de ces symptômes. Malgré une infection limitée, la simple exposition des cellules cérébrales aux particules du SRAS-CoV-2 est suffisante pour provoquer des altérations majeures de l’organisation des synapses liées à une activité électrique dysfonctionnelle.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont expliqué les maladies neurologiques viro-induites en utilisant un nouveau paradigme dans lequel les particules virales interféreraient physiquement avec les structures trans-synaptiques, produisant des perturbations électriques locales.
L’équipe a créé un organotypique ex vivo culture avec des tranches de cortex frontal et pariétal provenant d’une excision cérébrale post-mortem de patients non COVID pour mieux réguler les effets de l’exposition au SRAS-CoV-2 sur le cerveau humain. Le réseau de microélectrodes 3D a mesuré l’activité fonctionnelle de tranches de cerveau en culture car elles affichaient une activité électrique spontanée remarquable. L’équipe a utilisé un système 3D qui reproduit un cortex embryonnaire sans microglie.
La protéomique différentielle basée sur la spectrométrie de masse a été réalisée sur un seul organoïde cortical infecté en présence ou en l’absence de SRAS-CoV-2 pour détecter les changements moléculaires causés par le virus. Cette méthode a permis à l’équipe de tenir compte de la permissivité variable du SRAS-CoV-2 observée d’un organoïde à l’autre. L’équipe a d’abord comparé les modifications post-traductionnelles (PTM) trouvées dans les protéomes. Une nouvelle analyse de l’ensemble de données protéomiques organoïde unique a été menée. En utilisant le ex vivo tranches de cerveau organotypiques, l’équipe a cherché à savoir si un tel phénotype pouvait être détecté dans un modèle à plasticité synaptique limitée.
Résultats
Même chez les patients présentant une virémie sanguine négative, l’équipe a détecté une petite quantité d’ARN viral dans le lobe temporal, soutenant la théorie selon laquelle certains virus pourraient être capables d’entrer et éventuellement de survivre dans le cerveau. Après tranchage cortical, les investigations anatomopathologiques ont révélé une réduction de la densité neuronale, probablement causée par le processus de coupe. Au-delà du bord de la tranche, la viabilité des cellules neurales a été principalement conservée, et l’architecture tissulaire globale et la composition cellulaire de la tranche sont restées inchangées.
Ex vivo L’infection de tranches de cerveau frontales et pariétales infectées par des virus rapporteurs du SRAS-CoV-2 a démontré que seule une petite proportion de cellules pouvait être infectée et que le virus ne pouvait pas se propager davantage dans la tranche après l’inoculation initiale du virus. Le SRAS-CoV-2 n’a entraîné ni toxicité ni désorganisation tissulaire significative. Ces données ont montré que le SRAS-CoV-2 ne pouvait infecter les cellules neurales que dans une mesure limitée. Cependant, après l’inoculum initial, la cinétique de réplication virale s’est stabilisée, rendant peu probable que ces cellules puissent supporter la production de nouvelles particules infectieuses.
Les organoïdes cérébraux ont montré des neurones matures, des astrocytes et des cellules progénitrices neurales. La quantification d’image confocale a révélé la permissivité hétérogène significative du SRAS-CoV-2 de ce modèle, qui allait des conditions d’infection légère à sévère. Ainsi, l’étude a confirmé que les neurones matures affichaient la permissibilité la plus élevée
Les organoïdes corticaux infectés par le SRAS-CoV-2 n’ont pas présenté de cytotoxicité significative, d’apoptose ou d’altération du développement des organoïdes. Bien que les organoïdes n’aient libéré aucune nouvelle particule infectieuse, une analyse plus approfondie de l’infection organoïde corticale a révélé une expression dépendante de la réplication de la protéine virale N. Au total, l’équipe a noté que les zones corticales du cerveau étaient un compartiment faiblement permissif pour le SRAS-CoV -2 propagation. Par conséquent, l’équipe a postulé que l’exposition du SRAS-CoV-2 au cerveau pouvait entraîner des perturbations locales et temporaires, ce qui était congruent avec les symptômes neurologiques pléiotropes et variables observés chez la majorité des patients COVID-19.
L’équipe a découvert que près d’un tiers des 180 protéines régulées positivement après l’infection par le SRAS-CoV-2 étaient liées au synaptosome. De plus, le basson marqueur présynaptique a montré un élargissement et un allongement considérables après exposition au SRAS-CoV-2, comme l’a mis en évidence l’analyse d’image quantitative.
Le nombre élevé de complexes trans-synaptiques dans les neurones primaires humains observés après exposition à des particules de SRAS-CoV-2 inactivées par les UV a montré que la réplication du virus n’était pas nécessaire pour provoquer des perturbations. Notamment, des synapses élargies ont été rapportées en ce qui concerne l’homéostasie synaptique observée après un blocage chronique des récepteurs de l’acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPAR) et des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDAR), également appelé « upscaling synaptique ».
Sur la base du potentiel de champ local, l’équipe a découvert que les organoïdes exposés au SRAS-CoV-2 pouvaient être facilement distingués de leurs homologues fictifs. Avec une précision de plus de 97 %, un algorithme développé par l’équipe a pu déterminer si un organoïde avait été exposé au SARS-CoV-2. De plus, avant l’infection ou 30 minutes après l’infection, les mêmes organoïdes infectés ne pouvaient pas être distingués des faux, démontrant ainsi la spécificité de l’algorithme. Au total, l’étude a conclu que le SRAS-CoV-2 provoquait une architecture synaptique aberrante liée à une transmission synaptique électrique perturbée.
Conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que le SRAS-CoV-2 modifiait considérablement l’environnement synaptosome et perturbait le potentiel de champ local. Ces résultats étaient liés à la rétention des particules virales au niveau de la synapse neuronale, ce qui a soulevé la possibilité d’un mécanisme direct d’interférence hôte-pathogène.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
