Depuis le début de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), de nombreuses variantes virales sont apparues. Ces variants ont montré une transmissibilité, une virulence et une capacité d’évasion immunitaire améliorées.
Le plus récent de ces variants préoccupants (VOC) à être détecté est le variant Omicron B.1.1.529, qui comprend le plus de mutations à ce jour.
Étude: L’antigénicité réduite des lymphocytes B d’Omicron réduit la réponse sérologique de l’hôte. Crédit d’image : joshimerbin / Shutterstock.com
Un nouvel article de recherche publié dans la revue Rapports de cellule explore la pertinence fonctionnelle de certaines de ces mutations dans leur capacité à échapper aux réponses des anticorps neutralisants. Plus précisément, les chercheurs ont examiné la capacité des mutations d’Omicron à modifier la réponse immunitaire des anticorps chez des individus naïfs.
Sommaire
Introduction
Omicron a 11 mutations au niveau de son site de liaison au récepteur (RBS), qui est responsable de la plupart des réponses sérologiques. De telles mutations préservent la capacité du virus à se lier au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de l’hôte tout en évitant les anticorps neutralisants qui sont présents après une infection naturelle ou une vaccination.
La liaison ACE2 est associée à certaines mutations d’Omicron, à savoir S477N, E484K, N501Y et Q498R. À l’inverse, l’évasion immunitaire est liée aux mutations K417N, E484A et Q498R. L’impact de ces mutations est relatif à la réponse sérologique de type sauvage.
L’antigénicité des lymphocytes B décrit le degré de liaison de l’antigène aux anticorps des lymphocytes B qui ont subi une maturation d’affinité. La maturation d’affinité dépend de la survenue d’hypermutations somatiques qui augmentent la spécificité de reconnaissance et l’affinité d’un antigène donné pour l’anticorps en question.
Les anticorps se lient souvent à des épitopes conformationnels formés par des résidus réunis par la conformation protéique, bien qu’ils soient très éloignés le long de la séquence protéique. Par conséquent, il est difficile de prédire les épitopes à partir de la séquence seule ou de produire une carte complète des épitopes d’anticorps.
À propos de l’étude
Les chercheurs ont utilisé leur nouvelle plate-forme de modélisation, ScanNet, basée sur l’apprentissage profond géométrique, pour prédire les sites de liaison des cellules B et des protéines à l’aide de la structure expérimentale ou computationnelle. De plus, ScanNet fournit un score de probabilité par résidu pour chaque épitope appelé profil d’antigénicité.
La précision des prédictions ScanNet semble être supérieure à celle de nombreuses autres techniques actuellement utilisées. Un exemple important est une bonne correspondance entre le profil d’antigénicité que ScanNet a créé pour le domaine de liaison du récepteur de pointe de type sauvage (RBD) du SRAS-CoV-2 et le taux de réussite des anticorps dérivé expérimentalement basé sur la structure complexe pointe-anticorps. Ainsi, cette plate-forme est capable de prédire la distribution des épitopes sur les antigènes.
Résultats de l’étude
ScanNet a prédit qu’Omicron serait associé à une diminution de l’antigénicité RBS, tandis que les COV alpha, bêta et delta ont une augmentation modérée par rapport à la souche de type sauvage du SRAS-CoV-2. Les emplacements d’antigénicité réduite dans le COV d’Omicron ont été identifiés. De plus, les scientifiques ont constaté que le changement d’antigénicité était le plus significatif dans les antigènes les plus fréquemment ciblés.
Étant donné qu’Omicron possède 15 mutations qui contribuent au changement d’antigénicité, les chercheurs ont modélisé la structure de chaque mutation. Plus de 50 % des mutations étaient liées à une diminution de l’antigénicité, en particulier Q493R, G496S et Q498R, tandis qu’un tiers étaient associées à une augmentation de l’antigénicité. Les mutations restantes n’avaient aucune association apparente avec l’antigénicité.
Par rapport à la réduction de 26% de l’antigénicité montrée par tous les mutants ponctuels, la tendance à la baisse montrée par Omicron semble être due à la pression évolutive, avec des mutations agissant de manière similaire affichant un renforcement réciproque.
Ceci a été suivi d’une expérience de souris utilisant des RBD de type sauvage et de COV. Après inoculation avec l’un de ces RBD, la restimulation a produit des réponses comparables et robustes des lymphocytes T chez la souris, quelle que soit la stimulation d’origine. Cela indique une forte réponse des cellules T auxiliaires de type 1 (Th1) accompagnée d’une réponse Th17 robuste en raison de la voie muqueuse d’immunisation.
La cytokine interleukine 17 (IL-17) a été trouvée à des niveaux comparables chez toutes les souris, ce qui suggère son origine à partir de cellules T CD4 qui réagissent à des antigènes spécifiques. En revanche, les niveaux d’interféron gamma (IFN γ) produits par les cellules immunitaires innées après une stimulation virale non spécifique étaient élevés.
Après avoir stimulé les souris contre divers RBD VOC, les titres d’anticorps étaient beaucoup plus faibles chez les animaux immunisés par Omicron et 15 fois plus faibles qu’avec le type sauvage ou tout autre RBD VOC. Cette découverte correspond à la perte d’antigénicité d’Omicron RBD précédemment prédite associée à son profil mutationnel.
Alors que la plupart des anticorps ciblent le RBS, qui montre une variabilité extrême parmi les COV, les autres anticorps se lient aux épitopes conservés. Les titres d’anticorps dans les échantillons de sérum de souris immunisées de type sauvage étaient comparativement élevés contre les COV alpha et delta, mais moins contre les bêta. La réduction la plus significative a été contre Omicron.
Cela concorde avec les résultats cliniques chez l’homme, validant ainsi l’utilité du modèle de souris.
Les sérums immunisés avec Omicron contenaient des titres sérologiques nettement inférieurs contre tout autre COV, mais présentaient une liaison efficace pour Omicron RBS. Ainsi, le RBS Omicron apparaît hautement antigénique, avec des contributions supplémentaires d’autres épitopes à réaction croisée. Les anticorps à réaction croisée représentaient près d’un tiers de tous les anticorps détectés dans les sérums immunisés avec Omicron ou de type sauvage.
Les sérums immunisés avec Omicron n’avaient que 6 % d’activité neutralisante contre le RBD de type sauvage par rapport aux sérums de type sauvage contre le RBD Omicron. Cela indique une propagation conservée d’épitopes antigéniques, l’évasion immunitaire étant principalement due au RBS et à d’autres épitopes conservés.
Les sérums bêta-immunisés avaient 50 % moins d’activité contre l’Omicron RBD qu’une perte d’activité de 70 % contre le RBD de type sauvage, avec des titres d’anticorps comparables dans les deux séries d’échantillons. Cela indique que les trois résidus partagés entre Beta et Omicron ne sont pas responsables de la réduction de l’antigénicité.
Les sérums de type sauvage n’ont pas réussi à neutraliser les pseudovirus Omicron, malgré un certain degré de réactivité croisée. Les sérums Omicron n’ont pas non plus neutralisé Omicron ni les pseudovirus de type sauvage.
Une antigénicité réduite du coronavirus du rhume hCoV229E a été observée au fil du temps et s’est avérée être traçable aux mutations RBS, après quoi il existe un schéma de fluctuations de haut en bas.
Cela pourrait indiquer une phase d’adaptation aux anticorps hôtes suivie d’une adaptation supplémentaire par des mutations dans les régions immunodominantes pour échapper aux anticorps neutralisants induits par des infections antérieures. Ceci peut prévoir le cours de SARS-CoV-2 à l’avenir.
Conséquences
Notre étude est cohérente à la fois avec les essais précliniques de vaccins et les données cliniques sur la convalescence et fournit des informations essentielles sur le mécanisme sous-jacent de la réponse sérologique atténuée de l’hôte contre Omicron.”
Les chercheurs suggèrent un mécanisme de dissimulation immunitaire, plutôt qu’une stratégie d’évasion immunitaire, avec Omicron, qui est traçable à un nouveau mécanisme d’amélioration de la forme virale. Cela pourrait expliquer la domination rapide et persistante d’Omicron sur Delta. Il est également d’accord avec les observations selon lesquelles les sérums de type sauvage sont plus efficaces contre Omicron que les sérums Omicron provenant de personnes non vaccinées.
Les sérums Omicron ne neutralisent aucun autre COV. Le mode de dissimulation immunitaire de l’évasion immunitaire se fait par une chute marquée de l’antigénicité RBS, ce qui peut entraîner une mauvaise maturation de l’affinité et une réponse anticorps plus lente.
Les travaux futurs pourraient inclure l’analyse des mécanismes effecteurs des lymphocytes T et Fc de l’immunité contre Omicron. Néanmoins, l’étude actuelle permet de mieux comprendre comment le SRAS-CoV-2 pourrait évoluer à l’avenir et les défis associés à la production d’un vaccin efficace contre cette variante.