Dans une revue récente publiée dans le Produits pharmaceutiques, un groupe d’auteurs a exploré la conception, la synthèse et le mécanisme d’action du Paxlovid, une association médicamenteuse d’inhibiteurs de protéase (IP) pour traiter la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Étude: La conception, la synthèse et le mécanisme d’action du Paxlovid, une association de médicaments inhibiteurs de protéase pour le traitement du COVID-19. Crédit d’image : Tobias Arhelger/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
La pandémie de COVID-19, provoquée par le virus du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère, a considérablement mis au défi les systèmes de santé et la science médicale mondiaux.
En réponse, des chercheurs du monde entier ont développé des vaccins dotés de mécanismes innovants et des antiviraux à petites molécules ciblant des protéines virales cruciales.
Parmi ceux-ci, PaxlovidTM, un mélange d’IP nirmatrelvir et ritonavir, se démarque par son efficacité dans le traitement de la COVID-19.
Le nirmatrelvir inhibe la principale protéase du SRAS-CoV-2, vitale pour la réplication virale, tandis que le ritonavir renforce l’efficacité du nirmatrelvir en inhibant le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), une enzyme qui autrement dégraderait rapidement le nirmatrelvir.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour développer des inhibiteurs alternatifs de la protéase principale (MPro) malgré le succès de l’association nirmatrelvir-ritonavir, garantissant ainsi une efficacité continue contre le COVID-19.
IP comme antiviraux contre le virus de l’hépatite C (VHC) et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
Médicaments IP pour les infections par le VHC et le VIH
Les IP jouent un rôle clé dans le traitement des infections par le VHC et le VIH. Le VHC, un petit virus à acide ribonucléique (ARN) provoquant des maladies hépatiques, est ciblé par des IP comme l’asunaporevir, le télaprévir et le bocéprévir, en se concentrant sur la sérine protéase non structurale (NS) 3/4A.
Ces inhibiteurs sont des peptidomimétiques, contenant des liaisons peptidiques et un groupe « ogive » qui se lie de manière covalente mais réversible au site actif de l’enzyme.
Les IP du VIH ciblent la protéase de l’acide aspartique du virus, qui est cruciale pour la réplication virale. Ils sont utilisés dans le traitement antirétroviral, transformant le VIH de mortel en chronique.
Développement et mécanisme du Nirmatrelvir
Nirmatrelvir, développé à partir du précédent PI SARS-CoV-1 de Pfizer .. PF-00835231, a rencontré des problèmes d’absorption orale.
Des modifications telles que la modification de l’ogive et le remplacement de divers composants moléculaires ont amélioré son affinité de liaison et son activité antivirale, conduisant finalement au nirmatrelvir avec une ogive en nitrile, améliorant ainsi la solubilité et la synthèse.
Malgré différentes ogives nucléaires, sa similitude structurelle avec le bocéprévir et son rôle d’inhibiteur covalent du SRAS-CoV-2 Mpro le rendent important dans le traitement du COVID-19.
Synthèse du nirmatrelvir
La synthèse du nirmatrelvir implique le couplage de l’élément constitutif P1 et du dipeptide P2-P3, l’étape finale étant la formation de l’ogive nitrile.
Le processus commence par des dérivés d’acides aminés protégés, passant par des étapes telles que la déprotection de Boc, le clivage de l’ester et la formation de dipeptides.
La synthèse produit du nirmatrelvir avec une efficacité élevée et introduit une nouvelle approche impliquant une réaction à trois composants de type Ugi pour une diastéréosélectivité plus élevée.
Étude de synthèse et de relation structure-activité (SAR) d’analogues du nirmatrelvir
Les recherches menées par Chia et ses collègues ont conduit à la synthèse d’analogues du nirmatrelvir avec différentes fractions P1′, examinant le rôle de l’ogive dans l’activité antivirale.
Ces études ont révélé différents niveaux d’efficacité dans l’inhibition de la protéase et l’activité antivirale, certains dérivés présentant des effets similaires ou supérieurs à ceux du nirmatrelvir. Cependant, les défis liés à la pénétration cellulaire et à la spécificité du SRAS-CoV-2 ont limité l’application plus large de ces analogues.
Nouveaux inhibiteurs covalents et non covalents du SARS-CoV-2 Mpro
Les développements récents des inhibiteurs du SRAS-CoV-2 Mpro ont introduit des inhibiteurs peptidomimétiques et non peptidiques.
Il s’agit notamment d’ogives, telles que des anneaux époxydes et des groupes fluorométhyles, offrant des mécanismes alternatifs de liaison covalente à l’enzyme.
Les inhibiteurs non covalents, comme l’ensitrelvir, présentent une réactivité plus faible mais une meilleure sélectivité en raison de leur nature d’interaction secondaire. Ces développements représentent des étapes cruciales dans la diversification des options thérapeutiques contre le COVID-19 et ses souches évolutives.
Le ritonavir comme activateur pharmacocinétique
Structure, activité et interactions du ritonavir
À l’origine un inhibiteur de la protéase du VIH, le ritonavir est connu pour son efficacité à faibles doses (~ 100 mg) pour inhiber l’enzyme CYP3A4, un élément crucial du métabolisme des médicaments.
Bien que des doses élevées de ritonavir soient mal tolérées, son efficacité à faible dose est mise à profit dans des thérapies combinées avec d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH, améliorant ainsi leurs demi-vies et réduisant ainsi les doses requises.
Cette utilisation unique du Ritonavir a été explorée même dans les premiers traitements contre le COVID-19. Cependant, son utilisation présente des risques d’interactions médicamenteuses importantes, en particulier avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4, augmentant potentiellement leurs niveaux à des concentrations toxiques.
De plus, l’effet du ritonavir sur d’autres enzymes et protéines de transport est noté, bien que d’importance moindre dans le traitement par Paxlovid.
Synthèse du ritonavir
Développée aux laboratoires Abbott, la synthèse du ritonavir implique des processus chimiques complexes, combinant des éléments constitutifs d’amine chirale et d’acide carboxylique.
La synthèse commence par une réaction de cyclocondensation impliquant du thioformamide et du 2-chloroacétate d’éthyle, suivie d’une série d’étapes conduisant à la formation de ritonavir.
Ce processus complexe implique divers composés intermédiaires et réactions chimiques, notamment la triéthylamine et la 4-diméthylaminopyridine, soulignant la sophistication requise dans la synthèse pharmaceutique.
La production du Ritonavir démontre l’ingénierie chimique complexe nécessaire au développement d’agents pharmaceutiques efficaces.
Paxlovid : application et activité contre les variantes mutantes
Paxlovid, associant le nirmatrelvir et le ritonavir, a montré une efficacité significative dans la réduction des hospitalisations et de la mortalité liées au COVID-19.
Bien qu’il ait obtenu une autorisation d’utilisation d’urgence dans diverses régions, son efficacité contre les souches émergentes et les variantes mutantes fait l’objet d’un examen continu.
Le paysage évolutif des mutations du SRAS-CoV-2 nécessite une surveillance continue pour garantir l’efficacité durable des traitements comme Paxlovid.
