Les chercheurs en médecine de Weill Cornell ont découvert que le PD-1 – une molécule mieux connue pour mettre les freins sur les cellules immunitaires – joue également un rôle essentiel dans l'aide aux cellules T à devenir des défenseurs immunitaires à long terme dans la peau. Au début de l'infection, PD-1 agit comme un volant, guidant les cellules T pour devenir des cellules T de mémoire résidente (TRM) qui restent en place. Ces cellules se souviennent d'envahir les germes ou du cancer et montent rapidement une réponse si cet ennemi réapparaît.
Les résultats précliniques, publiés le 29 juillet dans l'immunologie de la nature, peuvent avoir un impact sur la façon dont les cliniciens abordent les traitements contre le cancer appelées inhibiteurs du point de contrôle immunitaire. Ces médicaments se lient à PD-1 à la surface des cellules T, libérant les freins et libérant le système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses. Bien que les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire réussissent à traiter le mélanome, un cancer de la peau agressif, environ 40% des patients développent des éruptions cutanées et des démangeaisons dans la peau ou des réactions dans d'autres tissus épithéliaux qui couvrent les surfaces internes et externes du corps.
Nous avons observé que PD-1 est nécessaire pour que les cellules T de la mémoire se développent et ancrent dans la peau, les mettant au bon endroit pour avoir un rôle dans les effets secondaires. «
Dr Niroshana Anandasabapathy, auteur principal, professeur agrégé de dermatologie en microbiologie et immunologie à Weill Cornell Medicine
L'étude remet en question la compréhension actuelle de PD-1 comme supprimant simplement les réponses immunitaires et découvre un nouveau rôle en faveur activement du développement de la TRM.
Les premiers auteurs Sanjana P. Devi, maintenant chez Quest Diagnostics, et Eric Wang, maintenant un MD / Ph.D. L'étudiant à l'Université de Pennsylvanie, a également co-a dirigé cette recherche.
Former des souvenirs et accrocher
« Il a été signalé que les cellules T de la mémoire résidente expriment PD-1, mais son rôle exact dans leur biologie était largement inconnu », a déclaré Wang. L'équipe du Dr Anandasabathy est uniquement positionnée pour démêler la connexion. Le laboratoire étudie comment les cellules immunitaires comme le TRM communiquent et travaillent avec d'autres cellules immunitaires pour reconnaître et lutter contre le cancer, tout en évitant les réactions excessives nocives.
Lorsque les chercheurs ont bloqué PD-1 chez des souris avec un anticorps contre la protéine ou utilisé des cellules T génétiquement modifiées pour éliminer le PD-1, ils ont remarqué que les cellules T de la peau ne développent pas de mémoire ou ne sont pas ancrées en place très tôt après l'infection. « Nous avons montré génétiquement, pharmacologiquement et avec l'imagerie dont vous avez besoin de PD-1 pour former des cellules T de la mémoire résidente », a déclaré le Dr Anandasabapathy, qui est également dermatologue au Newyork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center et membre du Sandra et Edward Meyer Cancer Center.
Les données génomiques suggèrent qu'une cytokine appelée TGF-β pourrait également être impliquée dans le processus de formation de mémoire. Les cytokines sont des molécules de messager qui signalent la croissance, le mouvement et l'activité d'autres cellules, en particulier celles impliquées dans la réponse immunitaire.
Les chercheurs se sont concentrés sur la façon dont le TGF-β pourrait travailler avec PD-1. Ils ont démontré chez la souris que lorsque l'activité PD-1 était bloquée au début d'une infection, le TGF-β pourrait être ajouté pour sauver la capacité des cellules T à devenir des cellules TRM. « La signalisation TGF-β est nécessaire pour les cellules de mémoire résidente dans certains sites comme dans la peau et les poumons, mais pas tous les sites », a déclaré le Dr Anandasabapathy. « PD-1 sélectionne fortement les cellules T de la mémoire résidente qui restent dans la peau en les aidant à utiliser le TGF-β. » Le problème est que lorsque le PD-1 est bloqué trop tôt comme dans le traitement du cancer, les cellules TRM peuvent ne pas se former, provoquant potentiellement des effets secondaires.
Développer de meilleurs traitements patients
« Ces résultats pourraient guider le développement de meilleures thérapies ciblant PD-1 sans effets secondaires indésirables pour les patients cancéreux », a déclaré Devi. Au-delà de la thérapie anti-PD1, le travail a des implications pour les traitements de thérapie cellulaire pour les patients auto-immunes.
« Certaines stratégies bloquent le PD-1 très tôt, qui peut involontairement perturber la formation de cellules TRM – nous devons penser à bloquer PD-1 dans le bon contexte, de manière chronométrée », a déclaré le Dr Anandasabapathy.
