Les nanoparticules recouvertes de polymère chargées de médicaments thérapeutiques présentent une promesse significative pour le traitement du cancer, y compris le cancer de l'ovaire. Ces particules peuvent être ciblées directement sur les tumeurs, où elles libèrent leur charge utile tout en évitant de nombreux effets secondaires de la chimiothérapie traditionnelle.
Au cours de la dernière décennie, la professeure de l'Institut du MIT Paula Hammond et ses étudiants ont créé une variété de ces particules en utilisant une technique connue sous le nom d'assemblage de couche par couche. Ils ont montré que les particules peuvent lutter efficacement contre le cancer dans les études de souris.
Pour aider à rapprocher ces nanoparticules de l'usage humain, les chercheurs ont maintenant créé une technique de fabrication qui leur permet de générer de plus grandes quantités de particules, dans une fraction du temps.
« Il y a beaucoup de promesses avec les systèmes de nanoparticules que nous avons développés, et nous avons été vraiment excités plus récemment avec les succès que nous avons vus dans des modèles animaux pour nos traitements pour le cancer de l'ovaire en particulier », explique Hammond, qui est également vice-prévôt du MIT pour les professeurs et membre de l'Institut Koch pour la recherche intégrée du cancer. « En fin de compte, nous devons être en mesure de porter cela à une échelle où une entreprise est en mesure de les fabriquer à un niveau important. »
Hammond et Darrell Irvine, professeur d'immunologie et de microbiologie au Scripps Research Institute, sont les auteurs principaux de la nouvelle étude, qui apparaît aujourd'hui dans Matériaux fonctionnels avancés. Ivan Pires PhD '24, maintenant postdoctoral à Brigham and Women's Hospital et scientifique invité à l'Institut Koch, et Ezra Gordon '24 sont les principaux auteurs de papier. Heikyung Suh, un technicien de recherche du MIT, est également auteur.
Un processus rationalisé
Il y a plus d'une décennie, le laboratoire de Hammond a développé une nouvelle technique pour construire des nanoparticules avec des architectures hautement contrôlées. Cette approche permet à des couches avec différentes propriétés d'être posées à la surface d'une nanoparticule en exposant alternativement la surface à des polymères chargés positivement et négativement.
Chaque couche peut être intégrée avec des molécules de médicament ou d'autres thérapies. Les couches peuvent également transporter des molécules de ciblage qui aident les particules à trouver et à entrer dans les cellules cancéreuses.
En utilisant la stratégie que le laboratoire de Hammond s'est développé à l'origine, une couche est appliquée à la fois, et après chaque application, les particules passent par une étape de centrifugation pour éliminer tout excès de polymère. Ceci est exalté dans le temps et serait difficile à évoluer jusqu'à la production à grande échelle, selon les chercheurs.
Plus récemment, un étudiant diplômé du laboratoire de Hammond a développé une approche alternative pour purifier les particules, connues sous le nom de filtration d'écoulement tangentielle. Cependant, bien que cela ait rationalisé le processus, il était toujours limité par sa complexité de fabrication et son échelle maximale de production.
Bien que l'utilisation de la filtration de l'écoulement tangentiel soit utile, c'est toujours un processus très petit et une enquête clinique nécessite que nous ayons de nombreuses doses disponibles pour un nombre important de patients. «
Paula Hammond, Professeur de l'Institut du MIT
Pour créer une méthode de fabrication à plus grande échelle, les chercheurs ont utilisé un dispositif de mélange microfluidique qui leur permet d'ajouter séquentiellement de nouvelles couches de polymère à mesure que les particules circulent à travers un microcanal dans le dispositif. Pour chaque couche, les chercheurs peuvent calculer exactement la quantité de polymère nécessaire, ce qui élimine la nécessité de purifier les particules après chaque ajout.
« C'est vraiment important car les séparations sont les étapes les plus coûteuses et les plus longues dans ce type de systèmes », explique Hammond.
Cette stratégie élimine le besoin de mélange manuel des polymères, rationalise la production et intègre des processus complices de bonnes pratiques de fabrication (GMP). Les exigences GMP de la FDA garantissent que les produits répondent aux normes de sécurité et peuvent être fabriqués de manière cohérente, ce qui serait très difficile et coûteux en utilisant le processus de lot de pas précédent. Le dispositif microfluidique que les chercheurs ont utilisé dans cette étude est déjà utilisé pour la fabrication GMP d'autres types de nanoparticules, y compris les vaccins d'ARNm.
« Avec la nouvelle approche, il y a beaucoup moins de chances de toute sorte d'erreur d'opérateur ou de mésaventures », explique Pires. « Il s'agit d'un processus qui peut être facilement mis en œuvre dans GMP, et c'est vraiment l'étape clé ici. Nous pouvons créer une innovation au sein des nanoparticules de couche par couche et la produire rapidement d'une manière avec laquelle nous pourrions nous lancer dans des essais cliniques. »
Production à l'échelle
En utilisant cette approche, les chercheurs peuvent générer 15 milligrammes de nanoparticules (suffisamment pour environ 50 doses) en quelques minutes, tandis que la technique d'origine prendrait près d'une heure pour créer le même montant. Cela pourrait permettre la production de plus que suffisamment de particules pour les essais cliniques et l'utilisation des patients, selon les chercheurs.
« Pour évoluer avec ce système, vous continuez à exécuter la puce, et il est beaucoup plus facile de produire plus de votre matériel », explique Pires.
Pour démontrer leur nouvelle technique de production, les chercheurs ont créé des nanoparticules recouvertes d'une cytokine appelée interleukine-12 (IL-12). Le laboratoire de Hammond a précédemment montré que l'IL-12 livré par des nanoparticules de couche par couche peut activer les cellules immunitaires clés et la croissance tumorale ovarienne lente chez la souris.
Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que les particules chargées d'IL-12 fabriquées en utilisant la nouvelle technique montraient des performances similaires à celles des nanoparticules de couche par couche d'origine. Et non seulement ces nanoparticules se lient aux tissus cancéreux, mais ils montrent une capacité unique à ne pas entrer dans les cellules cancéreuses. Cela permet aux nanoparticules de servir de marqueurs sur les cellules cancéreuses qui activent le système immunitaire localement dans la tumeur. Dans les modèles de souris de cancer de l'ovaire, ce traitement peut entraîner à la fois un retard de croissance tumorale et même des remèdes.
Les chercheurs ont déposé un brevet sur la technologie et travaillent maintenant avec le Deshpande Center for Technological Innovation du MIT dans l'espoir de former une entreprise pour commercialiser la technologie. Bien qu'ils se concentrent initialement sur les cancers de la cavité abdominale, comme le cancer de l'ovaire, le travail pourrait également être appliqué à d'autres types de cancer, y compris le glioblastome, selon les chercheurs.
La recherche a été financée par les États-Unis National Institutes of Health, le Marble Center for Nanomedicine, le Deshpande Center for Technological Innovation et la subvention de soutien au Koch Institute (Core) du National Cancer Institute.
