Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs décrivent les résultats de la COVID-19 Citizen Science Study, une étude à grande échelle examinant directement l’antigène leucocytaire humain (HLA) variation(s) dans une cohorte prospective comprenant des personnes atteintes d’une maladie à coronavirus bénigne 2019 (COVID-19).
Ils ont invité 29 947 donneurs volontaires de moelle osseuse avec une haute résolution HLA données de génotypage pour développer cette cohorte prospective et deux cohortes indépendantes supplémentaires.
Étude: Un allèle commun de HLA est associé à une infection asymptomatique par le SRAS-CoV-2. Crédit d’image : sciencepics/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
De nombreuses études visant à comprendre la base génétique des résultats différentiels dans COVID-19 ont examiné les associations génétiques avec l’évolution de la maladie grave, principalement dans des cohortes hospitalisées, par exemple, l’initiative multicentrique Host Genetics.
Cependant, peu d’études ont examiné la génétique dans des cohortes non hospitalisées, prospectives et communautaires. Des études examinant directement HLA les associations avec l’infection avaient des cohortes relativement petites et ont obtenu des résultats mitigés et non concluants.
Des centaines de gènes régissent les réponses immunitaires humaines aux maladies, dont HLA les variantes ont les associations les plus robustes avec les infections virales. Cela en fait des cibles moléculaires pertinentes pour le développement du vaccin COVID-19.
Les personnes exprimant HLA-B*46:01 pourraient être plus vulnérables au COVID-19. Inversement, HLA-B*15:03 protège contre le COVID-19 en présentant des peptides SARS-CoV-2 hautement conservés aux lymphocytes T.
Des aperçus plus approfondis de l’impact de HLA des variations dans les maladies infectieuses pourraient éclairer le développement de vaccins et les immunothérapies potentielles pour le COVID-19.
À propos de l’étude
La présente étude avait une conception d’étude basée sur un smartphone qui a aidé les chercheurs à suivre les symptômes et les résultats du COVID-19, y compris les résultats positifs des tests de transcription inverse-polymérase en chaîne (RT-PCR) de près de 30 000 personnes auparavant. HLA génotypé pour cinq loci, HLA-A, -B, -C, -DRB1 et -DQB1.
Notamment, ils ont inclus des données de résultats de test positifs jusqu’au 30 avril 2021 de personnes qui se sont identifiées comme appartenant à l’ethnie « blanche ». Ils ont récupéré leurs données à partir d’une base de données préexistante pour la recherche médicale nommée National Marrow Donor Program (NMDP).
De plus, ils ont contextualisé les résultats de l’étude en examinant la réactivité des lymphocytes T, le répertoire des récepteurs des lymphocytes T (TCR), l’affinité et les implications structurelles pour les HLA les associations.
De plus, les chercheurs ont examiné les structures cristallines de la molécule HLA-B*15:01 dans un complexe avec des peptides d’autres coronavirus saisonniers (CoV), par exemple, HKU1-CoV et OC43-CoV, à des concentrations de cinq μM et dix μM.
Résultats
La principale conclusion de l’étude était que le HLA-B*15:01 L’allèle était nettement associé à une infection asymptomatique chez les participants signalant un résultat de test positif pour le SRAS-CoV-2.
Près de 10% des personnes d’ascendance européenne sont porteuses de cet allèle commun et restent asymptomatiques après l’infection par le SRAS-CoV-2 que celles qui n’en ont pas.
Un autre effet important de HLA-B*15:01 l’homozygotie était qu’elle augmentait de plus de huit fois la probabilité de rester asymptomatique pendant l’infection par le SRAS-CoV-2. Les patients asymptomatiques de deux cohortes indépendantes de l’étude présentaient également des distributions de fréquence très similaires de HLA-B*15:01.
De plus, les résultats de l’étude ont montré que le HLA-DRB1*04:01 l’allèle a augmenté la HLA-B*15:01 effet lorsqu’ils sont appariés, comme aux États-Unis (États-Unis) – personnes d’origine qui se sont identifiées comme blanches.
Lors de l’analyse des épitopes immunodominants dans les cellules T des cellules mononucléaires du sang périphérique humain ou des PBMC provenant de donneurs sains avant la pandémie, les auteurs ont observé que les cellules des donneurs porteurs HLA-B*15:01 les allèles non exposés au SRAS-CoV-2 étaient réactifs au peptide NQK-Q8 de la pointe (S) du SRAS-CoV-2, et la plupart des cellules affichaient un phénotype de mémoire.
Ainsi, cette identité de séquence d’acides aminés entre les CoV saisonniers et les peptides S du SRAS-CoV-2 explique la réactivité croisée des lymphocytes T.
La présence de cellules T mémoire à haute affinité et à réaction croisée chez des donneurs non exposés a corroboré davantage l’association robuste entre l’allèle HLA-B*15:01 et COVID-19 asymptomatique.
D’autres études récentes ont également montré que les cellules T mémoire spécifiques au SARS-CoV-2 sont enrichies au site de l’infection et aident à éliminer rapidement l’apparition manifeste des symptômes en sécrétant plus d’interféron-gamma (IFN-Ύ).
Les peptides S du SRAS-CoV-2 et d’autres CoV, à savoir NQK-Q8 et NQK-A8, ont montré une stabilisation comparable de la molécule HLA-B*15:01. En outre, HLA-B * 15: 01 a présenté ces peptides dans une conformation structurelle similaire, ce qui donne une base moléculaire à l’immunité préexistante et à la réactivité croisée des lymphocytes T.
Plus important encore, malgré des données limitées sur les épitopes HLA-B*15:01 trouvés chez les patients atteints du SRAS-CoV-2, les résultats de cette étude ont révélé que NQK-Q8 était le principal peptide candidat régissant l’immunité croisée des cellules T médiée par HLA-B*15:01 avec les CoV saisonniers.
conclusion
Les résultats de l’étude appuient fortement le rôle de le HLA-B*15:01 allèle dans la médiation du COVID-19 asymptomatique par le biais d’une immunité préexistante des lymphocytes T due à une exposition antérieure à d’autres CoV.
La compréhension que les allèles HLA de classe I jouent un rôle crucial dans l’infection précoce et les mécanismes sous-jacents à la clairance virale précoce conduisant à une infection asymptomatique par le SRAS-CoV-2 ont des implications importantes.
Il devient le cadre des futures études visant à affiner le développement de vaccins et les thérapies pour les maladies précoces.
