Une étude récente publiée dans la revue JAMA ont évalué l’efficacité et les effets secondaires du donanemab. Ils visaient à utiliser cet anticorps pour éliminer la plaque amyloïde cérébrale chez des participants randomisés atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) symptomatique précoce avec une pathologie tau faible/moyenne ou élevée.
Sommaire
Arrière-plan
La MA au stade précoce implique l’accumulation de bêta-amyloïde, ce qui entraîne des enchevêtrements neurofibrillaires constitués de protéine tau et d’autres altérations cérébrales distinctes connues collectivement sous le nom de cascade amyloïde.
Cependant, peu d’essais ont montré un ralentissement significatif de la progression de la maladie. Seuls des essais cliniques limités ont montré des résultats prometteurs dans les options de traitement ciblant l’amyloïde, telles que l’auranumab, le lecanemab et le donanemab.
Dans cette étude, les chercheurs ont conçu et étudié l’utilisation du donanemab, un anticorps monoclonal d’immunoglobuline G1, qui cible une forme insoluble, mutée et N-terminale raccourcie de β-amyloïde trouvée dans les plaques amyloïdes cérébrales.
L’essai TRAILBLAZER-Alzheimer (ALZ), comparant le donanemab à un placebo, a atteint le résultat principal, mais les anomalies d’imagerie et les réponses liées à la perfusion ont été identifiées comme des résultats indésirables.
Pour s’appuyer sur cela, l’essai TRAILBLAZER-ALZ 2, un essai clinique mondial randomisé de phase 3, a analysé l’efficacité du donanemab et les événements indésirables dans une population combinée avec une pathologie tau faible/moyenne et élevée combinée, une population considérée comme plus difficile à traiter en raison de maladie. Ces résultats confirment et élargissent les résultats de TRAILBLAZER-ALZ.
À propos de l’étude
L’étude a mené un essai randomisé, en double aveugle, parallèle, multicentrique et contrôlé par placebo impliquant 277 sites dans 8 pays. Les participants à l’essai de 76 semaines étaient âgés de 60 à 85 ans et présentaient des symptômes précoces de la maladie d’Alzheimer. Les participants étaient considérés comme éligibles s’ils avaient un score au mini-examen de l’état mental de 20 à 28 et avaient subi une tomographie par émission de positrons (TEP) et une analyse de la pathologie tau. Pour comprendre les différences dans la progression de la maladie, les résultats du traitement ou les événements indésirables, des données démographiques ont été recueillies. Toutes les quatre semaines pendant un maximum de 72 semaines, les participants ont été randomisés pour recevoir des doses intraveineuses de donanemab ou un placebo.
L’étude a examiné les anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde avec des IRM programmées et non programmées et a évalué 76 semaines d’efficacité. Les participants présentant des anomalies ont été revérifiés toutes les 4 à 6 semaines pour voir s’ils s’étaient améliorés ou stabilisés. Les microhémorragies, les dépôts d’hémosidérine et l’œdème/épanchement se sont normalisés tandis que les perfusions ont été reportées.
La phase 2 de la phase initiale de l’essai a testé la somme des cases de l’échelle d’évaluation de la démence clinique (CDR-SB) avec 500 participants comme résultat principal. Il a été converti en expérience de phase 3 en février 2021, développant les résultats de l’essai TRAILBLAZER-ALZ.
Aucune analyse de données en clair n’a été effectuée. L’étude a modifié sa taille d’échantillon et ses calculs de puissance à la lumière des principales conclusions de l’essai. Chaque échantillon a été ajusté au modèle spline cubique naturel à deux degrés de liberté (NCS2), la puissance dépendant de la population de tau faible/moyen.
Le modèle NCS avait une puissance supérieure à 95 % avec une taille d’échantillon de 1 000 individus randomisés et un taux d’abandon de 30 %. Pour l’analyse statistique, l’étude a utilisé la version 9.4 du système d’analyse statistique (SAS) et, pour les analyses de progression temporelle, la version 4.3.0 du projet R. Pour calculer le pourcentage de progression de la maladie clinique stoppée, une analyse de covariance a été utilisée.
Résultats
Les résultats de l’étude ont montré que le donanemab présentait des avantages cliniquement substantiels, notamment une réduction de 38,6 % du risque de progression de la maladie et une économie de 4,4 à 7,5 mois au cours des 18 mois de recherche. Le donanemab a effectivement ralenti la progression de la MA dans les populations présentant des niveaux de tau faibles/moyens et mixtes.
De plus, par rapport à 29 % de ceux recevant un placebo, 47 % de ceux recevant du donanemab n’ont présenté aucun changement dans le CDR-SB à un an. Au bout d’un an, la plaque amyloïde cérébrale avait significativement diminué chez 52 % des participants à tau faible/moyen, 80 % ayant atteint la clairance amyloïde à 76 semaines.
L’utilisation d’une posologie à durée limitée a été mise en place pour réduire le stress, les coûts et la possibilité de recevoir des traitements inutiles. Des anomalies précoces et significatives sont détectées par des tests sanguins P-tau et des scintigraphies cérébrales amyloïdes, suggérant la possibilité d’une surveillance clinique.
Le donanemab et d’autres médicaments réduisant l’amyloïde sont associés à des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde. Généralement asymptomatiques, ces anomalies disparaissent en 10 semaines. Ils peuvent varier en gravité, allant des convulsions à des symptômes plus mineurs tels que des maux de tête ou de la confusion.
Ces événements ont parfois le potentiel d’être mortels et potentiellement mortels. Dans le groupe de traitement par donanemab, 1,6 % des patients ont présenté des effets secondaires majeurs nécessitant des soins de soutien ou une hospitalisation.
On a émis l’hypothèse que le traitement précoce de la MA a des résultats plus significatifs sur le plan clinique. À l’exception du CDR-SB, l’analyse post hoc parmi les personnes présentant des niveaux élevés de tau n’a révélé aucun changement significatif dans les résultats primaires ou secondaires chez les sujets traités par le donanemab et les sujets traités par placebo. Pour limiter les risques et maximiser les avantages, une enquête supplémentaire sur les risques associés aux anomalies graves et mortelles est nécessaire.
Conclusion
Le consensus général indique que le traitement de la MA à un stade précoce est plus susceptible de produire des résultats cliniquement significatifs. Cette étude a montré que le donanemab ralentissait considérablement la progression clinique à 76 semaines chez les participants présentant une tau faible/modérée et dans la population de pathologies tau combinées faible/moyenne et élevée.
Ainsi, cette étude confirme l’hypothèse selon laquelle les thérapies de réduction de l’amyloïde pourraient être plus efficaces lorsqu’elles sont initiées à un stade précoce de la MA.
