Dans une étude récente publiée dans Génétique de la natureDes chercheurs ont examiné l'acide désoxyribonucléique (ADN) de près de 800 000 femmes pour étudier les complexités du moment de la puberté. Ils ont identifié des signaux liés au moment de la ménarche et étudié leur influence sur le début de la puberté.
Sommaire
Arrière-plan
L'âge à la ménarche (AAM) est un indicateur essentiel du moment de la puberté chez les femmes, influençant la maturité reproductive en association avec des problèmes de santé tels que les maladies cardiovasculaires, le diabète, les tumeurs malignes liées aux hormones et l'obésité. L'AAM est polygénique, avec 400 loci génétiques identifiés dans les populations européennes. Il présente une forte association génétique avec le moment de la puberté et l'obésité chez les hommes, le récepteur de la mélanocortine-3 (MC3R) étant le principal capteur hypothalamique qui relie l'état nutritionnel au moment de la puberté.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié les variables génétiques influençant l’âge des femmes à la ménarche et les liens potentiels entre le moment de la reproduction et les résultats de santé plus tard dans la vie.
Pour découvrir des marqueurs indépendants de l'AAM, les chercheurs ont analysé une étude d'association pangénomique étendue (GWAS) portant sur 799 845 femmes, dont 166 890 étaient d'origine est-asiatique. Ils ont également mené une étude approfondie des variations inhabituelles du moment de la puberté chez 222 283 femmes à l'aide de données de séquençage de l'exome.
Les chercheurs ont mené une recherche méta-analytique GWAS sur l'âge à la ménarche parmi 799 845 femmes en utilisant des données provenant de cinq strates : les groupes du consortium ReproGen (n = 38), la United Kingdom Biobank, l'Ovarian Cancer Association Consortium (OCAC), le Breast Cancer Association Consortium (BCAC), 23andMe et trois biobanques d'individus d'Asie de l'Est.
Les biobanques utilisées étaient la Korean Genome and Epidemiology Study (KoGES), la China Kadoorie Biobank (CKB) et la Biobank Japan (BBJ). Elles ont également indirectement validé les signaux AAM en évaluant l'âge de la mue de la voix (AVB) chez les hommes issus des recherches de la UK Biobank et de 23andMe.
Les chercheurs ont mené une étude d'association à l'échelle de l'exome sur 222 283 femmes d'origine européenne de la UK Biobank. Ils ont étudié les variations génétiques inhabituelles, notamment les variantes tronquantes de protéines à haute confiance (HC PTV) et les variantes nocives avec des scores combinés de déplétion dépendante des annotations (CADD) ≥ 25. Ils ont également examiné les relations de variantes rares avec AAM ou VB pour ANOS1, CHD7, FGF8 et WDR11, tous évalués cliniquement dans l'hypogonadisme hypogonadotrope. Ils ont utilisé le lassosum et les données d'une méta-analyse de cohortes d'origine européenne pour calculer le score polygénique de l'AAM (PGS).
Les chercheurs ont comparé les signaux AAM aux prédictions phénotypiques chez 3 140 filles issues de l'étude Avon Longitudinal Research on Parents and Children (ALSPAC), créant ainsi un cadre connu sous le nom de « GWAS to genes » (G2G). Ils ont regroupé 1 080 signaux AAM dans l'étude de cohorte norvégienne Mother, Father, and Child (MoBa) en fonction de leurs relations avec le poids corporel de la naissance à l'âge de huit ans. Ils ont également étudié les voies biologiques en fonction des trajectoires de poids précoces et de la dynamique d'expression des gènes associés à l'AAM dans les neurones GnRH.
Résultats
L'étude a identifié 1 080 signaux distincts d'acides aminés surrénaliens (AAM) significatifs au niveau du génome, représentant 11,0 % de la variation des traits dans l'ensemble de données de l'échantillon indépendant. Les femmes se situant dans les 1,0 % de risque polygénique les plus faibles et les plus élevées avaient respectivement 14 et 11 fois plus de chances de puberté précoce et retardée. Les allèles les plus rares avaient une taille d'effet de 3,50 mois, tandis que les variations plus fréquentes avaient une taille d'effet de cinq jours.
Les chercheurs ont observé une augmentation de 1,2 fois (médiane) des valeurs du χ2 pour leur lien avec l'âge à la ménarche dans l'étude d'ascendance combinée par rapport à celles limitées aux Européens. Ce résultat est proportionnel au nombre croissant d'échantillons d'Asie de l'Est (21 %). Parmi les 1 080 signaux d'âge à la ménarche, 84 % (n = 909) ont révélé des relations directionnelles concordantes avec l'âge à la mue de la voix dans la Biobank du Royaume-Uni, tandis que 79 % (n = 852) étaient présents dans 23andMe. L'analyse de l'ensemble de données combiné, comprenant 205 354 individus, a montré que 83 % (n = 893) des signaux présentaient des effets directionnels concordants.
Plusieurs gènes chez 200 000 femmes présentaient des variations inhabituelles de perte de fonction, notamment des mutations dans la protéine à doigt de zinc 483 (ZNF483), qui neutralisaient les effets du risque polygénique. Les cartes variant-gène et le séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) neuronal de l'hormone de libération des gonadotrophines murines ont permis d'identifier 665 gènes comme le récepteur couplé aux protéines G 83 (GPR83), un récepteur non identifié qui augmentait la signalisation MC3R, un capteur nutritionnel crucial. Les signaux partagés et le moment de la ménopause au niveau des gènes liés à la réponse aux dommages de l'ADN indiquent que les réserves ovariennes peuvent communiquer de manière centrale pour initier la puberté.
L'étude danoise sur les donneurs de sang (DBDS) a révélé que la variation de l'AAM a quadruplé, passant de 5,60 % à 11,0 % pour 969 signaux accessibles. Six gènes étaient significativement associés à l'âge de la ménarche au niveau de l'exome, dont deux gènes précédemment impliqués dans des troubles pubères monogéniques rares : le récepteur de la tachykinine 3 (TACR3) dans l'hypogonadisme hypogonadotrope de type idiopathique normosmique (IHH) et la protéine Makorin Ring Finger Protein 3 (MKRN3) dans la puberté précoce de type central familial.
Les signaux AAM avec les données ALSPAC expliquaient une variance plus élevée dans l'AAM que l'indice de masse corporelle (IMC) de l'enfant, l'IMC des parents ou l'AAM de la mère. Ils étaient aussi efficaces pour prédire les extrêmes de l'AAM qu'un prédicteur multi-phénotype, et un modèle combiné de génotype et de phénotype fonctionnait bien pour l'AAM précoce et tardif.
Conclusion
L'étude a identifié des signaux liés à l'âge au cours de la ménarche, qui représentaient 11 % de la variation des traits. Le risque polygénique affecte le moment de la puberté, les 1 % de risque supérieurs et inférieurs indiquant des taux plus élevés de puberté tardive et précoce. De rares mutations génétiques entraînant une perte de fonction dans le ZNF483 affectent le risque polygénique et le moment de la ménarche.
L'étude montre des liens génétiques possibles entre le moment de la reproduction et les conséquences sur la santé à un âge plus avancé, soulignant l'importance de comprendre les impacts génétiques sur le développement pubertaire. Le signal GWAS multi-ascendance étendu double la variation expliquée par l'AAM.