Pourquoi les médicaments bon marché et plus anciens qui pourraient traiter le covid ne sortent jamais du laboratoire

En mars 2020, le Dr Joseph Vinetz a quitté le monde contemplatif de son laboratoire de maladies infectieuses de l’Université de Yale et a plongé dans le service covid de l’hôpital de Yale New Haven, rejoignant une armée de travailleurs de la santé qui luttaient pour traiter la maladie virale mortelle.

Il n’y avait aucun médicament contre le covid-19, et aucun moyen de prédire quels patients infectés développeraient une pneumonie ou tomberaient dans une chute inflammatoire entraînant une maladie grave ou la mort. En désespoir de cause, Vinetz et d’innombrables autres médecins-chercheurs ont parcouru la littérature pour trouver des médicaments existants qui pourraient aider.

« Nous étions à l’hôpital. Nous n’avions rien », a déclaré Vinetz. « Je faisais partie des dizaines de milliers de médecins à travers le monde qui ont dit : ‘Nous devons trouver quoi faire.' »

Le 16 avril 2020, Vinetz a vu un article dans la revue Cell sur un médicament appelé camostat, autorisé au Japon en 1985 pour traiter l’inflammation du pancréas. Les recherches menées lors de la première épidémie de SRAS, en 2004, avaient montré que le médicament avait un mécanisme biochimique plausible pour ralentir les infections à coronavirus, alors Vinetz et ses collègues ont rapidement organisé un petit essai clinique sur des patients ambulatoires présentant des symptômes légers à modérés.

À cette époque, avant que les vaccins et les traitements spécifiques au covid n’apparaissent sur le marché, l’expérience de Vinetz était l’une des milliers menées par des médecins qui espéraient que des vaccins et des médicaments plus anciens, généralement bon marché et non brevetés, pourraient leur offrir des options.

La plupart du temps, les médicaments étaient trop toxiques ou n’avaient pas d’effet clair. Sur les plus de 1 500 essais de médicaments covid potentiels répertoriés sur le site Web des National Institutes of Health – y compris les antiviraux, les anti-inflammatoires et les médicaments utilisés pour le cancer, l’asthme, les maladies cardiaques et des dizaines d’autres conditions – peu ont produit des médicaments utiles .

En fait, un seul médicament plus ancien est couramment utilisé pour lutter contre le covid. C’est la dexaméthasone stéroïde, prouvée par des scientifiques britanniques pour aider à empêcher les patients hospitalisés d’avoir besoin d’oxygène supplémentaire ou d’intubation.

Des médicaments comme l’hydroxychloroquine et l’ivermectine ont montré des indices de valeur au départ, mais ont échoué dans les essais cliniques – pour rester en circulation, au moins en partie parce que leur utilisation symbolisait l’affinité dans la guerre culturelle pour certains des partisans du président Donald Trump.

Quelques vieux médicaments sont encore prometteurs, mais ils ont du mal à faire leur chemin. Les fiascos de l’ivermectine et de l’hydroxychloroquine ont aigri les médecins sur les médicaments réutilisés, et l’industrie pharmaceutique a montré peu d’intérêt à les tester, surtout quand elle peut gagner des milliards même avec de nouveaux médicaments médiocres, disent les scientifiques qui suivent le domaine.

Des scientifiques américains et européens ont confirmé la base théorique de l’impact du camostat sur le covid. Mais les preuves de ses effets sont faibles ; l’année dernière, le médicament a été retiré d’un grand essai du NIH comparant divers traitements.

Une histoire plus prometteuse a émergé avec la fluvoxamine, autorisée sous le nom de marque Luvox en 1994 pour traiter le trouble obsessionnel-compulsif. Le médicament appartient à la même classe que les antidépresseurs courants tels que le Prozac, le Lexapro et le Zoloft.

Un pédopsychiatre a remarqué que la fluvoxamine pouvait être bonne pour le covid. En mars 2020, alors qu’elle se remettait d’un épisode de covid, le Dr Angela Reiersen de l’Université de Washington à Saint-Louis a vu une étude de 2019 sur des souris qui a montré comment la fluvoxamine pouvait activer une protéine similaire à celle manquante chez les patients atteints du syndrome de Wolfram, une maladie génétique qui provoque le diabète, des problèmes neurologiques et, éventuellement, la mort.

Reiersen et son collègue, le Dr Eric Lenze, un psychiatre gériatrique, ont commencé un essai clinique du médicament chez des personnes présentant des symptômes de covid. Sur les 80 patients du groupe fluvoxamine, aucun n’a subi de déclin grave, tandis que six des 72 patients ayant reçu des pilules de sucre ont contracté une pneumonie et quatre ont été hospitalisés.

Dans un essai de suivi de 1 500 patients au Brésil, les personnes qui prenaient au moins 80 % de leurs pilules de fluvoxamine étaient 66 % moins susceptibles de nécessiter des soins d’urgence ou une hospitalisation que celles qui prenaient des pilules de sucre. Un seul est décédé, contre 11 dans le groupe placebo.

Depuis octobre, lorsque l’étude brésilienne a été publiée, l’avenir de la fluvoxamine s’est assombri. Ni le NIH ni l’Infectious Diseases Society of America ne recommandent la fluvoxamine pour prévenir la détresse respiratoire. Les panélistes du NIH ont noté que les meilleurs résultats dans l’essai brésilien n’étaient statistiquement significatifs que chez ceux qui sont restés dans l’essai. (En raison des nausées et d’autres effets secondaires, seuls 74 % des participants à l’essai dans l’aile fluvoxamine ont pris toutes leurs pilules, contre 82 % dans l’aile placebo.)

Le panel du NIH a également été rebuté par le fait que l’essai brésilien comptait les hospitalisations ainsi que les personnes placées sous les soins d’un médecin pendant six heures ou plus – pas une mesure standard. Les organisateurs de l’essai ont déclaré que cela était nécessaire car les hôpitaux brésiliens étaient tellement remplis de patients covid que de nombreuses personnes recevaient leurs soins dans des abris extérieurs de fortune.

Les régulateurs et les experts attendent les résultats de deux autres grands essais, l’un organisé par un consortium d’universités et d’hôpitaux, l’autre par le NIH. Mais les deux études utilisent des doses de 100 milligrammes de fluvoxamine par jour, contre 200 ou 300 milligrammes dans les essais réussis.

« Je crains qu’ils n’utilisent pas une dose suffisamment élevée », a déclaré Reiersen, étant donné que la fluvoxamine fonctionne sur une voie biochimique différente pour combattre le covid que celle impliquée dans le traitement psychiatrique.

L’inquiétude est partagée par Craig Rayner, un ancien scientifique d’une société pharmaceutique qui a travaillé sur l’essai brésilien et d’autres grands tests de médicaments réutilisés. « Vous pouvez faire l’étude la plus vaste et la mieux financée au monde », a-t-il déclaré, « mais si vous choisissez la mauvaise dose, c’est nul. »

L’équipe supervisant l’essai du NIH a opté pour une dose plus faible car des doses plus élevées avaient déjà été utilisées dans les essais précédents – et provoquaient souvent des effets secondaires, a déclaré Sarah Dunsmore, directrice de programme au National Center for Advancing Translational Sciences du NIH.

Le 21 décembre, David Boulware, un expert en maladies infectieuses de l’Université du Minnesota, a demandé à la FDA d’approuver une modification de l’étiquette de la fluvoxamine indiquant qu’elle peut être utilisée pour prévenir la détresse respiratoire chez les patients à risque atteints de covid léger à modéré. Il n’a pas encore reçu de réponse.

C’est une autre histoire pour les grandes compagnies pharmaceutiques. Deux jours après la soumission de Boulware, la FDA a autorisé Merck à commercialiser son médicament molnupiravir, qui dans son essai clinique a montré à peu près autant d’efficacité que la fluvoxamine, et avait également des effets secondaires comme des nausées et des étourdissements. La fluvoxamine peut également causer de l’insomnie et de l’anxiété; Le molnupiravir n’est pas recommandé aux femmes enceintes ou à toute personne, homme ou femme, ayant des rapports sexuels non protégés, car il a causé des dommages génétiques et fœtaux chez les animaux de laboratoire.

Pourtant, les directives fédérales recommandent le molnupiravir dans certains contextes, et le gouvernement a acheté plus de 3 millions de doses pour environ 2,2 milliards de dollars, soit 733 dollars par dose. La fluvoxamine, un générique, coûte moins de 5 $ la pilule.

« Vous détestez dire que Big Pharma a beaucoup d’influence, mais c’est clairement le cas », a déclaré Boulware. « Les données sur le molnupiravir n’étaient pas si bonnes, mais nous dépensons des milliards pour le médicament et il a obtenu une autorisation d’utilisation d’urgence accélérée » tandis que la fluvoxamine reste dans une zone grise.

Avec l’arrivée de vaccins efficaces et le ruissellement des traitements antiviraux, l’urgence de réhabiliter les anciens médicaments pour les patients américains a diminué. Mais le besoin reste élevé dans les pays à revenu faible et intermédiaire où les vaccins et les nouveaux traitements covid ne sont toujours pas disponibles.

Il n’est pas rare qu’une société pharmaceutique synthétise ou étudie un médicament dans un seul but, pour découvrir qu’il fonctionne mieux pour autre chose. L’exemple classique est le sildénafil, ou Viagra, qui était en cours de développement comme médicament contre l’hypertension lorsque les scientifiques ont remarqué un effet secondaire remarquable. Le remdesivir, désormais médicament de première ligne contre le covid, visait à traiter Ebola.

Il est moins courant qu’un médicament commercialisé pour un usage unique acquière un objectif entièrement différent, mais la pandémie a poussé les scientifiques à essayer. Ils ont testé des milliers de composés dans des boîtes de Pétri pour leur pouvoir destructeur de virus, mais le voyage du tube à essai au remède humain est long, a déclaré Rayner, qui est également professeur de sciences pharmaceutiques à l’Université Monash de Melbourne, en Australie.

Si la fluvoxamine était un nouveau médicament, la société qui le parraine aurait dépensé l’argent nécessaire pour faire approuver le médicament et montrer à la FDA qu’elle a les moyens de surveiller l’innocuité et l’efficacité du médicament. Comme il s’agit d’un ancien médicament, il appartiendra à des scientifiques indépendants, ou peut-être à un fabricant de génériques réticent, de parrainer la surveillance de la sécurité si la FDA fournit une autorisation d’utilisation d’urgence, a déclaré Rayner.

Un EUA ou une approbation « est livré avec des chaînes. Vous devez continuer à surveiller la sécurité, pour vous assurer qu’aucun signal n’apparaît lorsque vous le déplacez de milliers à des millions de patients », a-t-il déclaré. « C’est très cher. »

Les médecins américains peuvent prescrire des médicaments hors indication, mais la plupart hésitent à le faire jusqu’à ce qu’un médicament ait obtenu l’approbation pour la nouvelle utilisation. C’est particulièrement vrai maintenant.

Les réponses définitives sur certains médicaments réutilisés ont été lentes à venir car il y avait trop de petites études mal conçues par « chaque homme et son chien », a déclaré Rayner. Il calcule que jusqu’à 5,6 milliards de dollars ont été gaspillés pour les seuls essais cliniques sur l’hydroxychloroquine.

Une récente résolution de l’Organisation mondiale de la santé a appelé à une meilleure coordination et à un meilleur partage des informations entre ceux qui organisent les essais afin que des réponses définitives puissent être obtenues rapidement avec de gros volumes de données.

En ce qui concerne le camostat, Vinetz a déclaré que ceux qui prenaient le médicament se sentaient mieux que ceux qui recevaient un placebo. « Cela a essentiellement empêché la perte d’odorat et de goût, ce dont les gens se soucient vraiment amèrement », a-t-il déclaré. « Cela signifie qu’il y a un véritable effet biologique. Cela mérite une exploration plus approfondie. »

Mais cela arrivera-t-il ? L’équipe de Vinetz a demandé la publication de leurs recherches pendant cinq mois sans succès. Il aimerait voir si le camostat peut prévenir un long covid, mais de telles enquêtes coûtent des millions. Le fabricant japonais de Camostat a apparemment perdu tout intérêt pour lui en tant que médicament covid après son propre petit essai infructueux.

« Quand il n’y a pas de but lucratif, c’est difficile », a déclaré Vinetz. Entre-temps, il a repris ses recherches sur le contrôle d’une maladie tropicale négligée : la leptospirose.