Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de prétirage, des chercheurs aux États-Unis ont évalué l’efficacité de la protection médiée par les anticorps contre la maladie à coronavirus symptomatique 2019 (COVID-19) à de faibles titres neutralisants sériques.
Étude : La protection médiée par les anticorps contre le COVID-19 symptomatique peut être obtenue à de faibles titres neutralisants sériques. Crédit d’image : Lightspring / Shutterstock
Sommaire
Arrière plan
Toutes les enquêtes sur les corrélats humains de la protection (CoP) menées à ce jour ont été compliquées par l’existence d’autres types d’immunité suscités par la vaccination et l’infection naturelle. Puisqu’il n’y a pas de tests sérologiques standardisés, les titres d’anticorps neutralisants (nAb) induits par le vaccin contre le coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère doivent être normalisés à ceux notés après la convalescence, permettant de déterminer uniquement les titres protecteurs relatifs au lieu des titres absolus. ceux. Les niveaux élevés de neutralisation sérique fournis par ces traitements ont empêché la détermination d’un seuil de neutralisation protecteur, malgré des recherches cliniques montrant que les anticorps monoclonaux transférés passivement peuvent protéger contre le COVID-19 lorsqu’il n’y a pas d’autre type de protection.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, l’équipe a réalisé une enquête clinique de phase 2/3 pour évaluer l’efficacité d’un anticorps monoclonal humain à demi-vie prolongée (adintrevimab) pour prévenir le COVID-19 symptomatique.
L’équipe modifiée a utilisé deux acides aminés (M428L/N434A ou LA) pour modifier la région Fc de l’ADG2 afin de former l’ADG2-LA ou l’adintrevimab pour augmenter l’affinité de liaison de l’ADG2 au récepteur néonatal Fc dans le lysosome et étendre la moitié sérique in vivo. la vie. Des recherches antérieures ont démontré que ces deux mutations améliorent la liaison au FcRn humain. De plus, des recherches sur des macaques rhésus ont démontré que la variation N484A réduit considérablement la clairance par rapport au type sauvage.
L’équipe a évalué la pharmacocinétique de l’adintrevimab chez des macaques cynomolgus naïfs après une seule injection intramusculaire (IM) ou une perfusion intraveineuse (IV) de 10 mg/kg pour déterminer si l’augmentation de la liaison du FcRn se traduisait par une demi-vie sérique plus longue in vivo. L’effet de l’altération LA sur la liaison aux recombinants C1q, FcgRI, FcgRIIa, FcgRIIb et FcgRIIIa. L’équipe a également utilisé des tests de fonction effectrice in vitro pour évaluer la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) facilitée par les monocytes et les neutrophiles (ADNP), le dépôt de complément médié par les anticorps (ADCD) et l’activation et la dégranulation des cellules tueuses naturelles dépendantes des anticorps (ADNKA) .
L’adintrevimab a été avancé dans une étude de phase 1 pour évaluer sa sécurité et ses propriétés pharmacocinétiques. De plus, une étude de prévention de phase 2/3 a été réalisée avec la cohorte de prophylaxie pré-exposition (PrEP) pour déterminer si une dose unique de 300 mg peut supprimer la progression du COVID-19 symptomatique chez les adultes naïfs du SRAS-CoV-2. Tous les patients de l’étude de phase 2/3 qui étaient séronégatifs à l’inclusion avec une réaction en chaîne par polymérase-transcription inverse négative (RT-PCR) ont été inclus dans la cohorte d’analyse primaire.
Résultats
Les résultats de l’étude ont montré une clairance limitée et une demi-vie moyenne de 19,7 jours après la perfusion IV par rapport aux huit à 10 jours correspondant aux IgG non modifiés par Fc dans les PSN. Après une dose unique de 10 mg/kg IM, l’exposition systémique a montré une bonne biodisponibilité relative et une demi-vie de 22,2 jours. L’altération LA a permis à l’adintrevimab d’avoir une demi-vie plus longue dans les PSN.
Des niveaux comparables d’activité ADCD, ADCP, ADNKA et ADNP ont été induits in vitro par ADG2 et adintrevimab. De plus, leurs affinités de liaison envers les récepteurs C1q et Fcg humains étaient similaires. Cela suggère que la modification LA améliorait la liaison du FcRn sans affecter de manière significative les activités effectrices médiées par le Fc. Enfin, l’équipe a démontré que des tests in vitro d’hydrophobicité, de polyréactivité et de stabilité thermique ont montré que la modification LA n’avait pas d’impact appréciable sur les caractéristiques biophysiques de la molécule.
L’adintrévimab a montré une baisse du risque relatif de 71 % par rapport au placebo dans la cohorte de variants pré-SRAS-CoV-2 Omicron concernant le résultat principal du diagnostic de COVID-19 confirmé par RT-PCR pendant trois mois. Une baisse du risque relatif de 84 % par rapport au placebo dans le diagnostic de COVID-19 confirmé par RT-PCR pendant six mois a été constatée dans une analyse post-hoc d’un échantillon de patients pré-Omicron randomisés avant le 15 juin 2021. pourcentage d’événements a été observé dans le groupe placebo par rapport au groupe adintrevimab tout au long des troisième et sixième mois par rapport aux mois zéro à trois, ce qui a entraîné une amélioration de l’efficacité jusqu’au jour 180. L’équipe a également observé que l’efficacité de la population PrEP Omicron diminuait plus rapidement.
Les titres neutralisants sériques Delta normalisés aux jours 90 et 180 étaient de 1:3880 et 1:2454, et ces valeurs étaient liées à des risques inférieurs de 71% et 84,4% de développer une infection Delta symptomatique, respectivement. Les concentrations sériques médianes d’adintrevimab aux jours 28, 60 et 90 étaient de 31,2, 27,1 et 23,28 mg/L, respectivement. Ces valeurs correspondaient à des titres neutralisants sériques contre Omicron BA.1 de 1:29, 1:25 et 1:21, respectivement. Cela a indiqué que l’adintrevimab offrait une défense significative contre le COVID-19 symptomatique, même à des titres sériques de nAb aussi bas qu’environ 1:30.
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que la protection contre le COVID-19 symptomatique peut être obtenue à de faibles titres sériques de nAb de l’ordre de 1:30 avec l’utilisation d’anticorps monoclonaux et de vaccins.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
