Dans cette interview réalisée à Pittcon 2023 à Philadelphie, en Pennsylvanie, nous avons parlé au lauréat de cette année du Pittsburgh Analytical Chemistry Award, Neil Kelleher.
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Pouvez-vous vous présenter et nous parler de votre parcours professionnel ?
Je m’appelle Neil Kelleher et je suis directeur du Chemistry of Life Processes Institute and Northwestern Proteomics à la Northwestern University de Chicago et d’Evanston, dans l’Illinois. Je fais de la protéomique descendante.
Qu’est-ce qui vous a d’abord attiré vers le domaine dans lequel vous travaillez ?
J’ai été attiré par les sciences pour la première fois à l’âge de 15 ans et j’ai travaillé dans une entreprise appelée Weyerhaeuser, une entreprise d’arbres et de papier à Seattle, Washington. Là, j’ai découvert la chimie analytique. En tant que simple lycéen, on m’a remis une boîte de soufre, ou ce qui me semblait à l’époque, un composé jaune. On m’a dit que j’avais quatre mois pour identifier cette substance et, à mon tour, j’ai appris la spectroscopie et la spectroscopie infrarouge, ce qui m’a conduit à une carrière en spectrométrie de masse biologique.
Qu’est-ce que la protéomique ?
La protéomique est un domaine tentaculaire associé à la biologie au niveau des protéines. En d’autres termes, c’est l’étude des protéines. Si la génomique est l’étude de tous les gènes d’un organisme ou d’un écosystème, la protéomique est l’étude de toutes les protéines collectivement.
Quelle est la différence entre les connaissances issues de la protéomique par rapport à la génomique ? Que pouvons-nous apprendre de la protéomique que la génomique ne peut pas nous apprendre ?
La plupart des gens connaissent le soi-disant dogme central selon lequel l’ADN donne naissance à des protéines par l’intermédiaire de molécules d’ARN. Les protéines sont les abeilles ouvrières de votre corps.
Crédit image : Christoph Burgstedt/Shutterstock.com
Si vous pointez n’importe où sur votre corps, vous pointez vers des protéines. On pense que les protéines sont plus proches de nos caractéristiques biologiques et pathologiques – les caractéristiques les plus complexes. Ainsi, nous avons vraiment besoin de comprendre les protéines pour comprendre la biologie humaine de manière holistique.
Comment la spectrométrie de masse basée sur la transformée de Fourier impacte-t-elle l’interprétation des mesures dans les applications protéomiques ?
La spectrométrie de masse à transformée de Fourier ressemble à la Porsche des spectromètres de masse en raison de sa très haute résolution. FTMS se décompose en différents types. Les plus célèbres sont le FT-ICR, qui utilise un aimant supraconducteur, comme une IRM dans un hôpital, et il y a aussi le FTMS de style Orbitrap. Les deux ont eu un impact significatif sur la protéomique.
Longtemps considérée comme une technologie spécialisée pour les médecins et les chimistes, quelle est l’importance de la spectrométrie de masse dans la recherche biologique ?
La FTMS ou spectrométrie de masse à transformée de Fourier joue un rôle croissant dans la recherche biologique, tant en protéomique qu’en métabolomique, tout en étant également utilisée pour imager les tissus biologiques à la recherche de lipides, de métabolites énergétiques et de protéines de taille toujours plus importante, ainsi que pour capturer des protéoformes.
Qu’est-ce que la protéomique descendante ?
La protéomique descendante est une philosophie que nous avons mise au point à Cornell pour d’abord mesurer le poids moléculaire ou la composition de la protéine entière, puis la dégrader de manière contrôlée en morceaux. Cela contraste avec une approche où la protéine est d’abord brisée en morceaux, puis la protéine est reconstruite de bas en haut.
La protéomique descendante est l’application d’une philosophie de mesure descendante à la protéomique, et son avantage est qu’elle peut être utilisée pour déterminer la composition des protéines avec une spécificité moléculaire complète.
Quels sont les avantages et les inconvénients de la protéomique descendante ?
L’avantage de la protéomique descendante est la précision absolue dans l’analyse moléculaire des protéines, ce qui n’est pas possible avec d’autres techniques.
L’inconvénient est que sa mise en œuvre fait encore défaut, et nous avons besoin d’environ cent fois cette capacité à capturer toutes les protéoformes, toutes les différentes formes de molécules de protéines dans un échantillon complexe comme le sang humain ou les tissus de n’importe quelle partie du corps. ou d’autres systèmes modèles biologiques.
Comment cette approche descendante est-elle utilisée dans la recherche ?
La protéomique descendante est utilisée comme d’autres outils de protéomique dans la recherche biomédicale fondamentale et la traduction clinique. Je dirais que pour cette dernière partie, il y a de vraies sources d’excitation concernant la mise en place de la protéomique avec une spécificité moléculaire complète, donc la protéomique descendante, qui détermine les protéoformes.
Si vous faites cela dans des cohortes de 100 ou 200 patients, vous détecterez des signaux biologiques forts comme biomarqueurs, et le monde en a désespérément besoin pour pouvoir détecter la maladie plus tôt afin que nous puissions essayer et développer des thérapies et des traitements.
Nous devons être capables de détecter la maladie plus tôt, et la protéomique descendante est une étape majeure pour y parvenir.
Que signifie le terme « protéoforme » ?
Grâce au Human Genome Project, nous savons maintenant qu’il existe environ 20 300 gènes humains qui codent pour des protéines, mais chaque protéine peut être présente sous de nombreuses formes moléculaires différentes dans le corps humain. Ces formes protéiques sont autrement connues sous le nom de protéoformes, et par le biais du Human Proteoform Project, nous souhaitons créer un atlas – un ensemble de référence définitif de protéoformes en biologie humaine.
Comment votre travail actuel vise-t-il à combler le fossé entre les génotypes et les phénotypes ?
En biologie, il existe un écart largement reconnu entre les gènes qui codent les molécules qui donnent naissance à la vie et les phénotypes – l’écart génotype à phénotype. En termes simples, il y a une lacune dans notre compréhension de la façon dont les gènes donnent naissance à des traits complexes, en particulier des traits pathologiques chez l’homme.
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Il existe de nombreuses technologies omiques disponibles pour aider à combler cet écart, notamment l’exposomique, la métabolomique, la transcriptomique et la protéomique.
Il y a une idée croissante que les protéines sont susceptibles d’être des connecteurs solides du génotype au phénotype, mais la protéomique n’a pas encore pleinement réalisé ce potentiel. Pour combler cet écart, la protéomique descendante est essentielle car elle peut aider à déterminer les protéoformes qui peuvent être utilisées pour connecter les gènes aux phénotypes pour les applications de recherche biomédicale fondamentale et la traduction clinique. Cependant, cela prendra probablement encore quelques années car la mesure des protéoformes est un domaine de recherche relativement petit, mais il se développe rapidement.
Quel impact le domaine de la protéomique a-t-il eu sur l’étude du COVID-19 et de l’agent causal SARS-CoV-2 ?
La pandémie de COVID-19 était un cas classique où le problème était un virus à ARN, mais les protéines présentes étaient essentielles.
En raison de l’orientation de la recherche biomédicale, nous connaissons déjà un grand nombre de protéoformes du SRAS-CoV-2, par exemple la tristement célèbre «protéine de pointe», et c’est une façon dont nous avons pu comprendre à la fois le virus et les médicaments qui pourraient être utilisé pour cibler le virus. Ce n’est là qu’un exemple de la façon dont la protéomique en tant que domaine a un impact positif sur la recherche biomédicale.
La protéomique a également eu un impact majeur sur la détection clinique et le traitement du COVID-19, en particulier lors de l’étude de la sérologie et des réponses anticorps des patients, ou des anticorps comme traitements du COVID-19.
Qu’est-ce que cela signifie pour vous d’être le récipiendaire cette année du Pittsburgh Conference Achievement Award ?
Je n’aurais pas pu être plus heureux d’avoir reçu ce prix. Lorsque j’ai appris la nouvelle de Brian et du comité des prix il y a quelques mois, j’étais absolument bouleversé et je suis excité depuis.
Le jour où j’ai reçu la nouvelle a été le meilleur jour depuis plus de trois ans de la pandémie.
Sur quoi travaillez-vous en ce moment qui vous passionne particulièrement ?
Je suis particulièrement enthousiasmé par les perspectives d’atteindre un point de basculement sur le projet de protéoforme humaine. C’est l’équivalent du projet génome mais pour les protéines. Notre objectif est de séquencer, cartographier et définir le protéome humain comme nous l’avons fait pour le génome il y a deux décennies.
Il y a eu des mouvements majeurs dans le secteur privé au cours des trois dernières années alors que les entreprises de protéomique ont commencé à entrer en bourse. Ils ont bénéficié d’importants investissements de la part de grandes sociétés de capital-risque et d’investisseurs institutionnels. Nous avons maintenant besoin que les gouvernements du monde interviennent, comme ils l’ont fait avec le projet du génome humain, pour aider à créer l’atlas de référence définitif des protéoformes de la biologie humaine.
Qu’attendez-vous le plus du Pittcon 2024 à San Diego ?
Je pense que San Diego est un endroit idéal pour continuer Pittcon 2024. Le sol de Pittcon 2023 était dynamique, les participants revenant aux interactions en face à face – c’était l’énergie exacte que nous attendions et dont nous nous souvenions de Pittcon pré-COVID.
Pourquoi est-il si important que les gens se rencontrent face à face pour échanger des idées et nouer des relations ?
Les interactions en face à face sont essentielles, et je pense que nous l’avons vu à Pittcon 2023 à Philadelphie. Les individus ont été dynamisés par la capacité de collaborer et de communiquer, que ce soit dans le secteur privé ou universitaire. Pittcon a été une belle façon de réunir des experts de tous les domaines. J’ai personnellement raté ça. Je dois également ajouter que je suis fatigué de travailler sur Zoom et je pense que nous devons reprendre nos activités comme d’habitude.
Pittcon était également un endroit idéal pour recruter de nouveaux étudiants. Beaucoup de mes objectifs stratégiques ont été atteints grâce au bénéfice des interactions en face à face, que ce soit via des rendez-vous professionnels ou dans un bar le soir. Toutes sortes d’interactions ont lieu à Pittcon, y compris les entreprises, les universités, les secteurs intersectoriels et le gouvernement.
Les échanges interpersonnels sont également essentiels pour ouvrir le monde, en particulier pour nos stagiaires et la prochaine génération de participants à Pittcon et d’étudiants professionnels.
À propos de Neil Kelleher
Neil Kelleher est un expert internationalement reconnu dans les domaines de la protéomique descendante, de la découverte de produits naturels et de l’épigénétique du cancer.
Le groupe Kelleher est un pionnier des technologies de pointe pour comprendre le rôle des protéines dans la santé et la maladie et des diagnostics plus spécifiques basés sur la médecine des systèmes protéoformes. Kelleher est l’une des principales voix du Human Proteoform Project, une initiative de recherche mondiale visant à créer l’ensemble définitif de protéoformes de référence créées à partir des 20 300 gènes du génome humain. Entrepreneur en série, il a créé des entreprises prospères et a récemment aidé à en fonder deux nouvelles. Ses contributions ont été reconnues par de nombreux prix, dont la médaille Biemann de l’American Society for Mass Spectrometry, le prix Pfizer en chimie enzymatique de l’American Chemical Society et un Searle Scholar Award. Kelleher a rejoint Northwestern en 2009.
À propos de Pitcon
Pittcon est la plus grande conférence et exposition annuelle de premier plan au monde sur la science de laboratoire. Pittcon attire plus de 16 000 participants de l’industrie, du milieu universitaire et du gouvernement de plus de 90 pays à travers le monde.
Leur mission est de parrainer et de soutenir des activités éducatives et caritatives pour l’avancement et le bénéfice de l’effort scientifique.
Le public cible de Pittcon n’est pas seulement les « chimistes analytiques », mais tous les scientifiques de laboratoire – toute personne qui identifie, quantifie, analyse ou teste les propriétés chimiques ou biologiques de composés ou de molécules, ou qui gère ces scientifiques de laboratoire.
S’étant développé au-delà de ses racines dans la chimie analytique et la spectroscopie, Pittcon est devenu un événement qui dessert désormais également un public diversifié englobant les sciences de la vie, la découverte pharmaceutique et l’assurance qualité, la sécurité alimentaire, l’environnement, le bioterrorisme et d’autres marchés émergents.
