Une revue récente a présenté la sécurité, les implications cliniques et les défis des pharmacothérapies contre l’obésité basées sur des traitements hormonaux entéro-pancréatiques.
Cette revue est disponible dans Nature’s Journal international de l’obésité.
Étude: Quel est le pipeline des futurs médicaments contre l’obésité ? Crédit d’image : winnond/Shutterstock.com
Stratégies de gestion de l’obésité
L’obésité est une maladie complexe, chronique et de plus en plus courante qui augmente le risque de nombreuses maladies, telles que la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), le diabète de type 2 (DT2), l’apnée obstructive du sommeil (AOS), les maladies cardiovasculaires et l’arthrose. . L’obésité est due à un excès d’adiposité ou à une accumulation anormale de graisse.
Pour gérer l’obésité, plusieurs interventions liées au mode de vie associées à des changements de régime alimentaire et de comportement ont été conçues.
Un défi courant dans les interventions basées sur le mode de vie est le maintien prolongé du poids. Après une perte de poids significative, les principaux facteurs de reprise de poids sont une augmentation de l’appétit, qui pourrait être médiée par une augmentation des signaux orexigènes et une diminution des signaux anorexigènes, et un taux métabolique au repos plus faible.
La chirurgie bariatrique entraîne une perte de poids significative et favorise le maintien du poids à long terme.
Cependant, de nombreuses personnes évitent cette stratégie de gestion de l’obésité en raison des complications postopératoires apparentes. Outre la chirurgie et les interventions basées sur le mode de vie, une gamme de pharmacothérapies a été conçue pour gérer l’obésité.
Pipeline existant de pharmacothérapies pour la gestion de l’obésité
Un vaste pipeline de pharmacothérapies à base d’hormones entéro-pancréatiques est actuellement en cours de développement pour le traitement de l’obésité.
Étant donné que les hormones entéro-pancréatiques, telles que le glucagon, l’amyline et le polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP), jouent un rôle crucial dans la régulation de l’appétit et de l’index glycémique, elles sont utilisées pour développer le récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1). agonistes (PR) efficaces contre l’obésité et le DT2.
Le sémaglutide est un médicament GLP-1 RA qui a reçu l’approbation en 2021 pour la gestion de l’obésité. Ce médicament favorise une perte de poids d’environ 17 % grâce à une réduction de l’appétit.
Une dose plus élevée de sémaglutide sous-cutané, soit 7,2 mg une fois par semaine, est actuellement évaluée dans un essai de phase 3 pour sa capacité à réduire l’obésité.
Le tirzépatide est la première hormone entéro-pancréatique composée de GLP-1 et de polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP) RA.
Sur la base des résultats de l’essai SURPASS, ce médicament a reçu l’approbation des organismes de réglementation mondiaux pour le traitement du diabète.
L’Orforglipron est un PR non peptidique GLP-1, actuellement en cours d’évaluation pour la gestion de l’obésité et du DT2. Par rapport au GLP-1 natif, l’orforglipron a présenté un mécanisme d’action différent.
Ce médicament est notamment conçu pour une administration orale, ce qui indique son potentiel à réduire les barrières d’acceptation. En plus de la perte de poids, le traitement par forglipron a également amélioré les facteurs de risque cardiométaboliques.
Le danuglipron est un autre RA GLP-1 non peptidique et biaisé par la protéine G, conçu pour soutenir l’administration orale. Actuellement, ce composé est évalué dans le cadre d’un essai de phase 2b pour son efficacité dans la gestion de l’obésité.
Outre ces médicaments, d’autres pharmacothérapies non basées sur des hormones entéro-pancréatiques, notamment le bimagrumab et le facteur de différenciation de croissance 15 (GDF-15), sont en cours d’évaluation pour leur sécurité et leur efficacité.
Dans l’ensemble, les associations GLP-1/glucagon RA favorisent une plus grande réduction de la graisse hépatique chez les personnes atteintes de MASLD.
Ce résultat pourrait être dû à un effet supérieur du glucagon sur l’oxydation des lipides hépatiques. Le GLP-1 RA seul peut réduire la graisse épicardique, tandis que 2,4 mg de sémaglutide réduisent considérablement l’insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection préservée (HFpEF).
Défis actuels et perspectives d’avenir
Même si les pharmacothérapies disponibles contre l’obésité sont efficaces, elles ne sont pas à la hauteur de la perte de poids obtenue grâce à la chirurgie bariatrique.
De plus, l’hétérogénéité des réponses au traitement GLP-1 RA a été enregistrée. Par exemple, ce traitement a entraîné une perte de poids moindre chez les personnes atteintes de DT2 que chez celles non diabétiques.
Le GLP-1 RA étant un traitement injectable, de nombreuses personnes souffrant de phobie des aiguilles l’évitent. À l’heure actuelle, le GLP-1 RA oral est en cours de développement pour améliorer le taux d’acceptation et les inconvénients du médicament existant pour la gestion de l’obésité.
La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez la population diabétique et obèse sont en cours d’évaluation, ainsi que leur impact sur les maladies cardiovasculaires.
À l’avenir, les effets cardioprotecteurs du sémaglutide, seul ou en association avec d’autres hormones entéro-pancréatiques, conçues pour la prise en charge de l’obésité et du DT2, devront être évalués.
La sécurité cardiovasculaire du tirzépatide, par rapport au dulaglutide, est en cours d’évaluation dans l’essai SURPASS-CVOT. L’étude SURMOUNT-MMO est menée pour déterminer l’impact du GLP-1/GIP RA sur la gestion de l’obésité et la sécurité cardiovasculaire.
Les complications à long terme des nouvelles stratégies pharmacothérapeutiques de gestion de l’obésité, y compris le risque d’ostéoporose, de fractures et de carences en macro et micronutriments, doivent être évaluées pour mieux comprendre leur profil de sécurité.
Dans les prochaines années, de nombreuses molécules plus anciennes développées pour la gestion de l’obésité perdront leurs brevets.
Cela entraînera le développement de nombreuses nouvelles formulations, ce qui pourrait avoir un impact positif sur les prix des médicaments. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer le rapport coût-efficacité et l’efficacité de nouveaux composés destinés au maintien d’une perte de poids à long terme.
