La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), continue de menacer la santé humaine et la sécurité publique dans le monde entier.
En juillet 2022, l’infection avait touché environ 561 millions de personnes dans le monde et était responsable de 6,3 millions de décès. Bien que plusieurs vaccins contre le SRAS-CoV-2 aient été développés, leur efficacité est remise en question en raison de l’émergence de nouvelles variantes. Par conséquent, de nouvelles thérapies anti-SARS-CoV-2 doivent être développées parallèlement à la vaccination pour traiter les patients COVID-19.
Actuellement, des essais cliniques sont menés avec deux nouvelles pilules anti-SARS-CoV-2, Lagevrio (Molnupiravir) et Paxlovid. Cependant, la sécurité à long terme de ces médicaments est inconnue. De plus, l’activité antivirale de ces médicaments peut être réduite en raison de modifications structurelles de l’enzyme virale cible. Par conséquent, un agent antiviral à large spectre est nécessaire qui peut être utilisé pour de nombreux virus tels que les paramyxovirus, les flavivirus, les filovirus, les picornavirus, les togavirus et les bunyavirus qui peuvent conduire à de futures pandémies.
Une de ces approches consiste à utiliser le niclosamide (NIC) qui est connu pour posséder une activité antivirale à large spectre. Une étude de 2021 a rapporté que la NIC était capable d’inhiber la prolifération du SRAS-CoV-2 par autophagie. Cependant, la NIC a une faible solubilité aqueuse, ce qui pourrait perturber l’absorption systémique de la NIC administrée par voie orale. Ce défi peut être surmonté par une modification chimique de la NIC qui pourrait augmenter sa solubilité ou une technologie de réorientation des médicaments avec des substances pharmaceutiquement inertes.
Une nouvelle étude publiée sur le serveur de prépublication bioRxiv* visait à développer une formulation orale de NIC en utilisant du MgO, qui est un antiacide approuvé par la FDA. La formulation orale de NIC-MgO a été enrobée d’hydroxy propyl méthyl cellulose (HPMC), augmentant encore ses propriétés pharmacocinétiques (PK). Enfin, l’efficacité antivirale de NIC-MgO-HPMC a été évaluée dans un modèle de hamster infecté par le SRAS-CoV-2.
À propos de l’étude
L’étude a impliqué la préparation de NIC-MgO et NIC-MgO-HPMC par une réaction d’intercalation à l’état solide suivie d’une préparation de NIC-MgO et de nanoparticules de MgO (NP) stabilisées au bromure de cétrimonium (CTAB). Après cela, le contenu du médicament NIC a été analysé avec la libération du médicament in vitro.
Les spectres infrarouges à transformée de Fourier (FT-IR) ont été utilisés pour caractériser NIC-MgO-HPMC, NIC-MgO et NIC. Une étude PK a été réalisée sur des hamsters syriens dorés, suivie d’une quantification de la NIC à l’aide de plasma de hamster. Une étude d’efficacité antivirale a été réalisée en administrant 20, 40 et 80 mg/kg de traitement NIC-MgO-HPMC et NIC à différents hamsters. La RT-PCR a été réalisée pour la détection de l’ARN du SRAS-CoV-2.
De plus, l’histopathologie et l’immunohistochimie ont été réalisées à l’aide de tissus pulmonaires prélevés sur des hamsters et d’une pathologie pulmonaire macroscopique. Enfin, l’étude toxicologique de NIC-MgO-HPMC a été réalisée sur des chiens Beagle et des rats Sprague-Dawley, auxquels la formulation a été administrée pendant sept jours et surveillés pendant 14 jours.
Résultats de l’étude
Les résultats ont indiqué que le NIC était assez bien incorporé dans le MgO et qu’un revêtement supplémentaire avec HPMC n’a posé aucun problème. On a observé que le NIC présentait une morphologie en forme de bâtonnet tandis que le NIC recristallisé présentait une morphologie désordonnée et que le MgO NP présentait une morphologie sphérique. Cependant, les pics de spectres FT-IR pour NIC intact n’ont pas été observés dans NIC-MgO-HPMC et NIC-MgO, ce qui suggère de fortes interactions chimiques. NIC-MgO-HPMC, ainsi que NIC-MgO, ont également montré une dispersité aqueuse adéquate.
De plus, l’analyse UV a indiqué une forte liaison hydrogène entre MgO et NIC et une rupture des piles π-π caractéristiques NIC. Des bandes similaires ont également été observées dans le cas de NIC-MgO-HPMC. Une libération de médicament plus élevée a été observée dans le cas de NIC-MgO-HPMCin pH 6,8 par rapport à pH 1,2. La libération de médicament du NIC intact et d’un NIC commercial, Yomesan, était significativement faible à pH 6,8. De plus, NIC et Yomesan ont été signalés comme étant en conformation antiparallèle, tandis que NIC-MgO-HPMC et NIC-MgO peuvent également exister en conformation parallèle.
Les résultats ont également signalé une disparition de plus de 80 % de NIC en présence de NADPH et d’UDPGA en 15 minutes avec le microsome intestinal de rat, ce qui était similaire pour NIC-MgO-HPMC. La performance PK s’est avérée dépendante de la dose avec la performance améliorée de la formulation réutilisée. Le NIC-MgO-HPMC à une dose plus élevée a permis de maintenir la concentration plasmatique de NIC jusqu’à 8 heures.
En outre, il a été constaté que le traitement NIC-MgO-HPMC abaissait le taux de réplication du SRAS-CoV-2 dans les poumons, tout en réduisant les lésions pulmonaires macroscopiques et les scores d’histologie pulmonaire. Aucune toxicité associée à l’administration de NIC-MgO-HPMC n’a été observée chez les rats et les beagles, quel que soit leur sexe. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) était supérieure à 800 mg/kg pour les rats et supérieure à 120 mg/kg pour les beagles.
Par conséquent, l’étude actuelle a expliqué que l’administration de NIC-MgO-HPMC est une demande de règlement sûre et efficace de COVID-19. Un essai clinique de phase 2 impliquant cette formulation reconvertie sous le nom de médicament CP-COV03 est en cours en Corée, et les résultats seront également communiqués à l’avenir. Cela aiderait en outre à déterminer si le NIC-MgO-HPMC peut être utilisé chez l’homme pour le traitement du COVID-19 ainsi que d’autres virus.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
