Quelle est l’efficacité du traitement par aérosol pour l’infection par le SRAS-CoV-2 ?

Dans une étude récente publiée dans le Thérapie moléculaire journal, les chercheurs ont évalué l’efficacité de l’anticorps scFv76 contre les lésions pulmonaires du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).

La progression de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) étant imprévisible, la récurrence de troubles pulmonaires graves et l’émergence de nouvelles variantes ne peuvent être exclues. Cela est principalement dû à la couverture vaccinale inégale dans le monde et à l’efficacité décroissante des vaccins COVID-19. De plus, l’observation de nombreuses séquelles post-aiguës dangereuses de l’infection par le SRAS-CoV-2, notamment celles affectant les systèmes nerveux et cardiovasculaire, nécessite le développement urgent de mesures thérapeutiques simples à mettre en œuvre et capables de contrôler l’infection à ses débuts. .

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué l’efficacité du scFv76 nébulisé dans le traitement du COVID-19.

Le potentiel de compétition pour la liaison des protéines de pointe SARS-CoV-2 Omicron BA.1 et BA.2 à l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine-2 (hACE-2) a été examiné par dosage immuno-enzymatique (ELISA) pour évaluer sa réactivité aux variants d’Omicron. Par la suite, en utilisant la résonance plasmonique de surface (SPR), l’affinité de liaison de scFv76 envers les protéines de pointe Delta et Omicron a été évaluée. Des virus SARS-CoV-2 Delta et Omicron BA.1 authentiques ont été utilisés pour étudier plus avant la neutralisation de l’infectivité à l’aide d’un test de microneutralisation de l’effet cytopathique (CPE) observé dans les cellules Vero E6.

scFv76 a été évalué in vitro pour déterminer sa capacité à inhiber la fusion des cellules pulmonaires induite par le pic SARS-CoV-2 Omicron BA.1 ou BA.2. De plus, la puissance de neutralisation antivirale de scFv76 a été évaluée in vitro dans des cellules pulmonaires Calu-3 infectées par Delta en utilisant la RT-qPCR contrairement à l’anticorps témoin non neutralisant scFv5. En administrant 1×10⁵ Variante TCID50 SARS-CoV-2 Delta par provocation intranasale, une infection pulmonaire chez des souris hACE2 transgéniques a été induite pour étudier les effets pharmaceutiques de l’anticorps nébulisé.

Résultats

Les résultats de l’étude ont démontré que le scFv76 avait la même puissance contre le SARS-CoV-2 Delta et peut inhiber la liaison des pointes Omicron BA.1 et BA.2 à l’ACE2 à des concentrations IC50 inférieures à 2,5 nM. De plus, Delta a un K_ré de 0,6 nM, tandis que BA.1 et BA.2 ont K_ré de 6,3 et 14,5 nM, respectivement. scFv76, mais pas scFv5, a montré un effet neutralisant contre les virus pseudotypés SARS-CoV-2 Omicron BA.1 et BA.2, avec des valeurs IC50 de 2,84 et 2,47 nM, respectivement. Contre les variantes Delta et Omicron BA.1 dans ce test, scFv76 a montré des valeurs IC50 de 1,99 et 6,38 nM, respectivement, tandis que l’anticorps non neutralisant scFv5 n’avait aucune action antivirale.

Lorsqu’elle a été incubée avec des quantités nanomolaires de l’anticorps scFv76, l’équipe a noté une inhibition remarquable de la fusion entre les cellules HEL293T exprimant la pointe Omicron BA.1 et BA.2 et les cellules A549 exprimant le récepteur hACE2. Avec une CI50 de 13,5 nM, scFv76 s’est avéré supprimer l’infection, tandis que l’anticorps témoin n’a montré aucun effet à des concentrations supérieures à 200 nM.

Le groupe de souris traitées avec scFv76 a montré une récupération considérable du poids corporel quatre jours après l’infection, contrairement aux souris infectées traitées avec le véhicule. Ce résultat a été associé à une diminution d’environ 100 fois du nombre de copies d’acide ribonucléique viral pulmonaire (ARN), telle que déterminée par la réaction en chaîne par polymérase quantitative par transcription inverse (RT-qPCR) et à une diminution des particules virales infectieuses, telle que déterminée par TCID50. Notamment, le scFv76 nébulisé a significativement diminué l’ARN viral dans les cornets nasaux et a diminué le titre de virus infectieux dans les poumons à des niveaux indétectables chez trois des cinq animaux.

L’examen histopathologique des coupes pulmonaires a systématiquement révélé une diminution considérable de l’œdème pulmonaire interstitiel, de l’extravasation endoalvéolaire hématologique, des infiltrats inflammatoires cellulaires dans la région alvéolaire/interstitielle et de l’épaississement du septum alvéolaire. Dans l’ensemble, l’inflammation et les dommages pulmonaires induits par le virus Delta pourraient être considérablement réduits en administrant du scFv76 nébulisé, mais pas une solution saline tamponnée au phosphate (PBS).

Les données ont montré que d’importantes cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine-6 ​​(IL-6), l’IL-1, l’IL-21, l’IL-10, l’IL-4, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et les chimiokines telles que CC motif ligand 2 (CCL2), CCL20, CXC motif ligand 1 (CXCL1) et CXCL-10 ont été significativement réduits après avoir été exposés à l’aérosol scFv76. Dans les poumons de souris traitées par scFv76, tous ces gènes d’interféron (IFN) ont entraîné une réduction marquée. Le médicament a également inhibé la surexpression de molécules qui causent des lésions tissulaires liées à l’infection, notamment les molécules d’adhésion, l’angiopoïétine 2 et les effecteurs de l’inflammasome comme la protéine 3 du récepteur de type nod (NLRP3).

La région de contact du fragment scFv76 chevauchait l’interface de liaison ACE2, correspondant ainsi aux emplacements de 13 des 17 résidus de liaison ACE2 sur le domaine de liaison au récepteur SARS-CoV-2 (RBD). Ceci est significatif puisque l’angle d’approche de scFv76 au RBD reflète celui d’ACE2. À cet égard, la base structurelle de l’activité neutralisante puissante de scFv76 a été fournie par la quasi-similitude structurelle des modes de liaison scFv76 et ACE2 avec le RBD et la compétition qui en résulte pour la liaison.

Les résultats de l’étude ont montré que la thérapie par aérosol scFv76 pouvait réduire efficacement la prolifération virale, réduisant considérablement l’inflammation et les dommages pulmonaires. Les chercheurs pensent que le COVID-19 peut être traité avec une thérapie par aérosol d’anticorps scFv76, quelle que soit la variante à l’origine de l’infection.