La rapamycine est un médicament homologué utilisé dans le traitement du cancer. Il peut inhiber la croissance cellulaire chez les patients post-transplantation en supprimant la réponse immunitaire. Actuellement, ce composé macrolide suscite beaucoup d’intérêt en raison de sa capacité à retarder le vieillissement et à prolonger la durée de vie de plusieurs modèles animaux lorsqu’il est administré à vie.
Une nouvelle étude montre qu’une courte période de traitement pourrait avoir la même efficacité anti-âge et la même durée d’effet mais sans les effets indésirables potentiellement graves d’une administration chronique.
Sommaire
Introduction
La rapamycine est un inhibiteur de l’enzyme TORC1. Dans des modèles de souris, la rapamycine a ralenti le déclin cognitif, les cancers, le vieillissement cardiovasculaire et les déficiences immunitaires liées à l’âge. Des expériences antérieures ont utilisé des protocoles à long terme d’administration de rapamycine à divers niveaux de dosage.
Les effets indésirables de la rapamycine ont été une préoccupation, poussant les chercheurs à examiner la faisabilité de doses plus faibles ou d’un traitement à court terme. Tard dans la vie, des traitements de courte durée du médicament ont non seulement conduit à une amélioration des réponses immunitaires chez les personnes âgées, mais, chez la souris, à un allongement de la durée de vie. La question est de savoir si ce type de traitement simule les résultats d’un traitement tout au long de la vie et si un traitement précoce pendant de courtes périodes peut donner des avantages comparables.
L’étude menée par un groupe de recherche de l’Institut Max Planck de biologie du vieillissement à Cologne, en Allemagne, publiée dans la revue Vieillissement naturelrapporte les effets du traitement à la rapamycine chez les mouches des fruits à différents âges et pour des durées différentes.
Qu’a montré l’étude ?
Prolongation de la durée de vie
Comme prévu dans des études antérieures sur des souris, le traitement à la rapamycine en fin de vie (à 30 ou 45 jours de vie) a augmenté la durée de vie des mouches des fruits, mais uniquement chez les femelles. Au jour 60, correspondant à l’extrême vieillesse, la rapamycine n’a pas prolongé la vie alors qu’une mouche sur cinq seulement était encore vivante. En d’autres termes, plus le traitement a commencé tard, moins la durée de vie est prolongée.
Il est intéressant de noter que si le traitement a commencé le 30e jour et s’est poursuivi tout au long de la vie, l’effet était moindre que s’il avait commencé au début de la vie (jours 1 à 30) et s’il s’était poursuivi tout au long de la vie. De plus, l’allongement marqué de la durée de vie lorsque la rapamycine a été commencée tôt dans la vie et poursuivie tout au long de la vie a été reproduit lorsque le médicament a été arrêté au jour 30. Ainsi, avec le début précoce de la vie, l’administration à vie n’était plus nécessaire. Les chercheurs ont surnommé cet effet « mémoire de la rapamycine » – « la rapamycine dans seulement les 15 premiers jours de la vie adulte a récapitulé l’extension de la durée de vie complète obtenue par un traitement chronique.”
Encore une fois, le traitement entre les jours 15 et 30 a entraîné une augmentation légèrement moindre de la durée de vie par rapport au traitement à vie.
Comment cet effet a-t-il été produit ? Les scientifiques pensent que cela pourrait être dû à la réduction des cellules souches intestinales (ISC) suite à une exposition à court terme à la rapamycine. Les ISC sont des cellules en division active qui augmentent avec l’âge chez les mouches femelles. Ils aident à réparer les dommages intestinaux, mais sont également associés à la dysplasie intestinale plus tard dans la vie.
Chiffre d’affaires réduit
Fait intéressant, l’exposition à la rapamycine au cours des 15 premiers jours de la vie adulte a réduit le nombre d’ISC comparativement à l’exposition à vie. L’effet a persisté; Les CSI sont restés au repos jusqu’à 45 jours après le traitement, malgré la chute des niveaux de médicament à la normale dans les 10 jours suivant le traitement.
Le résultat était un taux de renouvellement réduit de l’épithélium intestinal après un traitement précoce ou à vie avec la rapamycine, car les cellules traitées à la rapamycine étaient présentes dans l’intestin jusqu’à un âge avancé. De plus, l’apoptose des entérocytes a été inhibée de manière égale et significative par un traitement précoce à court terme ou à long terme avec la rapamycine.
Amélioration de la santé intestinale
L’intestin est resté beaucoup plus sain chez les vieilles mouches après un traitement à court terme ou chronique, avec peu de régions dysplasiques. Cela s’est accompagné d’une fonction de barrière intestinale améliorée et d’une meilleure intégrité de la muqueuse intestinale.
« Ces résultats indiquent qu’une exposition brève et précoce à la rapamycine a exercé des effets protecteurs durables sur l’intestin..”
Contrairement à l’effet « mémoire » sur la durée de vie, la rapamycine semble n’inhiber que brièvement TORC1. Les effets en aval qui en résultent, indépendamment de sa cible principale, ont provoqué une prolongation à long terme de la durée de vie via les mécanismes déjà décrits.
La prolongation de la durée de vie semble être médiée par une augmentation de l’autophagie, un effet en aval connu de TORC1. La rapamycine induit de manière aiguë une autophagie qui persiste pendant une longue période après l’arrêt du médicament, malgré le retour des niveaux de TORC1 à la normale dans les 2 jours suivant l’arrêt de la rapamycine.
Pour le confirmer, les scientifiques ont aboli l’augmentation de l’autophagie induite par la rapamycine. Cela a conduit à l’absence de tout effet sur la durée de vie ou la fonction de barrière intestinale, quelle que soit la durée d’exposition à la rapamycine.
Cela a conduit à la conclusion que la «mémoire de la rapamycine» était médiée par une brève augmentation de l’autophagie dans les entérocytes, qui produisait toutes les caractéristiques d’un traitement bref à la rapamycine.
Cela a été confirmé en manipulant le gène qui induit l’autophagie chez les mouches, avec et sans utilisation de rapamycine. Les chercheurs ont observé que même une brève augmentation de l’autophagie au sein des entérocytes entraînait une augmentation persistante de la durée de vie et de l’intégrité intestinale, identique à celle induite par un traitement chronique ou bref à la rapamycine. L’exposition à la rapamycine n’a pas augmenté cet effet.
Ils pourraient reproduire les effets d’un bref traitement à la rapamycine en augmentant l’expression du gène lysosomal alpha-mannidose V (LManV). Ces gènes sont responsables de l’autophagie sécrétoire associée au lysozyme, une voie de sécrétion activée par une infection importante pour l’intégrité intestinale.
Les cellules sécrétoires de Paneth contiennent du lysozyme, soutiennent la croissance et la prolifération des ISC et sont essentielles à la santé intestinale. L’augmentation de l’autophagie induite par la rapamycine dans ces cellules a entraîné une amélioration durable de la santé intestinale, la préservation de l’intégrité de la muqueuse intestinale et la régénération de l’épithélium intestinal six mois après l’arrêt du médicament.
Les avantages de la rapamycine observés chez les mouches ont été conservés chez les mammifères, comme le montrent les expériences sur la souris. Un traitement de courte durée commençant à l’âge de trois mois chez des souris adultes, d’une durée de trois mois, était tout aussi efficace qu’un traitement à long terme.
La protéine de liaison aux lipopolysaccharides (LBP) est un marqueur de l’épithélium intestinal qui fuit, permettant aux bactéries de s’échapper de l’intestin vers la circulation. En mesurant les taux sanguins de LBP dans le plasma de souris, ils ont trouvé des preuves supplémentaires que la rapamycine produisait un changement chronique pour le mieux chez les mammifères. C’est-à-dire qu’il a réduit les niveaux de LBP dans le plasma et augmenté la proportion de jonctions serrées, qui sont essentielles pour préserver une barrière muqueuse intestinale intacte, six mois après l’administration.
Quelles sont les implications ?
En résumé, une courte cure de rapamycine au début de l’âge adulte semble activer la mémoire de la rapamycine. Il prolonge la durée de vie des mouches des fruits, induit une autophagie prolongée et accrue et réduit les changements dysplasiques intestinaux tout en favorisant la régénération. Lorsqu’elle est administrée tôt dans la vie, les avantages de la rapamycine sont comparables à ceux observés avec un traitement chronique et semblent durer toute la vie, mais avec moins d’effets indésirables. Les mêmes effets ont également été observés chez la souris, indiquant que les mammifères pourraient également bénéficier de ce médicament.
L’étude met également en lumière le rôle clé de l’autophagie dans la prévention de la détérioration des systèmes corporels liée à l’âge. La question demeure de savoir si une courte exposition à la rapamycine au début de la vie adulte peut ralentir le vieillissement des systèmes cardiovasculaire, cognitif et immunitaire tout en augmentant la durée de vie, chez la souris, ce qui équivaut à l’administration de rapamycine à vie.
Le professeur Linda Partridge, l’auteur principal de l’étude, commente :
Il sera important de découvrir s’il est possible d’obtenir les effets géroprotecteurs de la rapamycine chez la souris et chez l’homme avec un traitement commençant plus tard dans la vie, car idéalement la période de traitement devrait être minimisée. Il peut également être possible d’utiliser un dosage intermittent. Cette étude a ouvert de nouvelles portes, mais a également soulevé de nombreuses nouvelles questions.”
