Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est responsable d’environ 600 millions de cas documentés de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), avec près de 6,5 millions de décès. Malgré le déploiement de vaccins construits sur plusieurs plates-formes, le virus continue de muter et d’émerger dans de nouvelles souches, souvent avec des capacités d’évasion immunitaire qui conduisent à des infections percées (BTI).
Cela nécessite le développement continu de traitements efficaces et sûrs, y compris des anticorps monoclonaux (mAbs) qui neutralisent le virus et empêchent la progression de la maladie s’ils sont administrés à temps. Dans une note d’espoir, une étude récente a présenté les résultats d’un anticorps neutralisant humain qui s’est avéré efficace contre les deux variantes préoccupantes récentes (COV), Delta et Omicron, qui ont toutes deux montré la capacité d’échapper à la réponse immunitaire provoquée par les variantes antérieures. du virus.
Introduction
Alors que la recherche se poursuit pour un mAb à large spectre ou d’autres médicaments inhibiteurs à petites molécules, le virus continue de garder une longueur d’avance grâce à des mutations dans ses épitopes neutralisants, ou peptides antigéniques, qui sont reconnus par des anticorps neutralisants spécifiques. Le Delta VOC avait plusieurs mutations dans la protéine de pointe virale qui lui ont permis de provoquer des BTI et des réinfections chez ceux qui avaient déjà survécu à un épisode de COVID-19 causé par une souche antérieure.
La variante Omicron était encore plus évasive, avec plus de 30 mutations dans la protéine de pointe et d’autres changements dans les nucléotides dans d’autres parties clés du génome viral qui conféraient des capacités d’évasion immunitaire. Ceci, associé à sa nature hautement transmissible, l’a amenée à remplacer Delta en tant que souche dominante dans le monde.
Parmi les mAb en cours d’utilisation, seul le sotrovimab a conservé son activité contre Delta et Omicron et est actuellement utilisé pour traiter le COVID-19 léger à modéré, bien que sous autorisation d’utilisation d’urgence (EUA). Cependant, il n’a pas produit d’avantages chez les patients nécessitant une hospitalisation, laissant un grand vide pour les patients à risque de maladie grave.
Outre l’inefficacité de la plupart des mAb face à ces COV, la plupart des mAb neutralisants (nmAb) actuels sont administrés par voie intraveineuse, ce qui augmente le coût, le niveau de sophistication et la formation requis pour l’administration, et la nécessité d’un dosage plus élevé pour assurer in vivo efficacité.
Des recherches antérieures avaient révélé le puissant nmAb 58G6 des survivants du COVID-19. Il a neutralisé les authentiques variantes ancestrales Alpha et Beta du SARS-CoV-2. L’étude actuelle, publiée dans la revue Transduction du signal et thérapie ciblées’est concentré sur la capacité de ce nmAb à neutraliser Delta, Omicron et d’autres COV, ainsi que sur son efficacité lorsqu’il est administré par voie intranasale dans un modèle animal.
Qu’a montré l’étude ?
Les résultats ont démontré que 58G6 pouvait se lier au domaine de liaison au récepteur de la protéine de pointe virale (RBD) à la fois dans la variante ancestrale ou de type sauvage et dans d’autres variantes plus récentes. Ceci est réalisé parce que certaines régions RBD sont hautement conservées ou intactes par des mutations. De cette façon, 58G6 a pu lier les RBD Delta et Omicron.
Alors que la liaison Delta ne nécessitait qu’une faible concentration efficace demi-maximale nanomolaire (EC50), identique à celle requise pour la variante ancestrale, la valeur a été multipliée par 50 pour l’Omicron RBD, à la fois BA.1 et BA.2. Malgré cela, il a montré une affinité de liaison élevée pour les quatre variantes de pointe, probablement en raison de ses schémas de liaison qui conservent une affinité pour les mutations d’échappement clés.
Une neutralisation puissante à large spectre a également été observée pour une gamme de variants du SRAS-CoV-2 à des concentrations inhibitrices demi-maximales nanomolaires très faibles (IC50) pour la plupart d’entre eux, à l’exception du COV Omicron. Cela nécessitait, encore une fois, une CI50 50 fois plus élevée, qui équivalait toujours à environ 60 ng/mL. Il s’agit d’une concentration bien inférieure à celles requises pour de nombreux nmAb utilisés aujourd’hui pour neutraliser l’Omicron RBD à > 10 μg/m.
Dans une expérience sur des hamsters, les chercheurs ont administré le nmAb par voie intranasale pour voir s’il protégeait contre la variante Delta. Ils ont découvert que l’anticorps protégeait les animaux contre la maladie lorsqu’ils étaient attaqués par le virus avant ou après l’administration d’anticorps. Les niveaux d’acide ribonucléique (ARN) viral étaient plus faibles dans tous les tissus testés dans le groupe préalablement protégé par des anticorps par rapport à tous les autres groupes.
En effet, à 3 jours post-infection, le titre viral était indétectable. Les lésions pulmonaires étaient également évidemment moindres dans ce groupe par rapport à tous les autres groupes.
Des résultats similaires ont été trouvés lorsque les animaux ont été provoqués avec le COV Omicron après une dose prophylactique 3 fois plus élevée. Cela indique la capacité du nmAb à protéger contre ces deux variantes.
Expérimentalement, il a été confirmé qu’une dose aussi faible que 2 mg/kg entraînait une réplication virale réduite dans les poumons du hamster, prévenant les symptômes de la maladie et permettant aux animaux infectés de prendre du poids à un rythme comparable à celui des animaux témoins.
Par conséquent, 58G6 pourrait être un agent efficace contre la variante Omicron, bien que la plupart des nmAb perdent leurs activités neutralisantes contre la variante Omicron.”
conclusion
Les résultats indiquent que le 58G6 est un puissant candidat anticorps neutralisant contre ces deux variantes préoccupantes et peut arrêter la réplication virale et éliminer le virus lorsqu’il est administré par voie intranasale. Le faible dosage indiqué comme efficace dans les modèles animaux pourrait probablement augmenter sa convivialité pour le patient, tandis que la voie intranasale réduit les coûts et la difficulté d’administration.
L’aspect le plus important du 58G6 est son large spectre d’action, lui permettant de neutraliser tous les COV connus à ce jour, en utilisant des résidus RBD conservés. Cela pourrait également le rendre utile contre les futures variantes émergentes.
