Des expériences cellulaires en laboratoire et des simulations informatiques ont révélé des mécanismes moléculaires régulant un canal protéique responsable du transport du chlorure et d’autres molécules chargées à travers les membranes cellulaires. Les résultats ont été publiés dans le Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS).
Nos résultats pourraient aider à fournir des indices pour le développement de traitements pour les maladies associées au dysfonctionnement de ce canal, y compris certains cancers, la fibrose kystique et la douleur neurologique. »
Byung-Chang Suh, neurophysiologiste moléculaire, Institut des sciences et technologies Daegu Gyeongbuk (DGIST)
La transmembrane 16A (TMEM16A) est un canal chlorure présent dans les membranes cellulaires. Il est impliqué dans divers rôles physiologiques, y compris la petite contraction musculaire, la régulation de l’excitabilité nerveuse et du volume cellulaire, et la détection de la «mauvaise» chaleur par les fibres nerveuses sensorielles. Les scientifiques en savent déjà beaucoup sur cette protéine. Maintenant, Suh et ses collègues en Corée et aux États-Unis ont révélé certains des fondements moléculaires de son interaction avec un phospholipide de signalisation cellulaire appelé PIP2.
PIP2 se trouve dans la foliole interne de la membrane cellulaire. La liaison de PIP2 à TMEM16A régule la quantité de chlorure, et donc le courant électrique, qui la traverse.
L’équipe a constaté que PIP2 agit différemment sur deux variantes du canal TMEM16A. Des expériences sur des cellules humaines ont montré que l’appauvrissement de PIP2 réduisait le courant passant par la version appelée TMEM16A (ac) mais pas par TMEM16A (a). Ils ont également constaté que la molécule porteuse d’énergie appelée ATP était nécessaire pour que le courant traverse les deux types de canaux.
Des analyses structurales et des simulations informatiques ont montré que la phosphorylation – ou l’ajout d’un groupe phosphate – d’un acide aminé spécifique sur TMEM16A a changé la façon dont PIP2 se liait à cette partie du canal chlorure, avec des effets différents sur TMEM16A (ac) et TMEM16A (a).
«Nos recherches fournissent une base importante pour la compréhension mécaniste de l’activité TMEM16A, suggérant que sa fonction dépend de la variante du canal et est régulée par la liaison PIP2 et la phosphorylation du canal», explique Suh. Les scientifiques espèrent que leurs recherches aideront d’autres études sur des protéines membranaires cellulaires similaires, en plus de soutenir la recherche sur le développement de médicaments.
Ils recommandent des études complémentaires pour comprendre comment les structures des variantes de TMEM16A impactent ses fonctions physiologiques dans divers tissus.
La source:
DGIST (Institut des sciences et technologies Daegu Gyeongbuk)
Référence du journal:
Ko, W., et coll. (2020) Modulation allostérique du Ca alternativement épissé2+-Cl activé– canaux TMEM16A par PI (4,5) P2 et CaMKII. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2014520117.